Betatrophin的研究进展

江 洋 刘 冰

天津市宝坻区人民医院 1 眼科 2 医学检验科 301800

早在2013年Yi等人[1]首次提出了Betatrophin的概念，他们通过给成年小鼠注射胰岛素受体拮抗剂S961，诱导出了剂量依赖性的胰岛素抵抗及β细胞增生，并且通过全基因组分析在小鼠肝脏及白色脂肪组织中发现了某种高表达基因，Yi等人将此基因及其表达产物命名为Betatrophin，并证明该基因可促进β细胞增殖并改善胰岛素抵抗。近年来随着胰岛素抵抗和血脂异常相关的复杂代谢紊乱症候群越来越被人们所关注，Betatrophin作为调节糖脂代谢的重要一环，逐步成为人们关注的热点。本文将针对Betatrophin与糖脂代谢的关系及其与糖尿病视网膜病变等血管并发症的相关性研究进展做一综述，以期更加全面并客观地了解Betatrophin在机体代谢中起到的重要作用。

1 Betatrophin的结构和表达

Betatrophin属于血管生成素样蛋白(ANGPTL)家族，该类型蛋白是最近发现的一类与血管发生相关的蛋白因子，属于分泌性糖蛋白。ANGPTL蛋白家族共有8个成员，他们具有类似的结构，即 N端的卷曲螺旋结构域和C端纤维蛋白样结构域，Betatrophin又称为ANGPTL8，但其缺乏C端纤维蛋白样结构域，只具有N末端卷曲螺旋。研究证实人类的Betatrophin基因定位于染色体19p13.2，鼠类该基因定位于第9号染色体，人类的Betatrophin氨基酸序列与鼠类有73%同源性，82%相似性。Betatrophin在小鼠的多个器官组织中均有表达，如肝脏、棕色脂肪、白色脂肪、肾上腺腺体组织、十二指肠、小肠等，而在人类则主要表达于肝脏[2]。

2 Betatrophin与血糖的关系

通过Yi等人[1]的动物实验我们发现Betatrophin可以促进小鼠胰岛β细胞增殖，并且增殖的β细胞能够维持正常的分泌功能，且在没有胰岛素抵抗的情况下Betatrophin也可以促进β细胞的复制，因而Betatrophin有望成为糖尿病治疗的新靶点，但是随着研究的深入，在人类身上Betatrophin似乎不具有相同的功能。Jiao等人[3]将小鼠的胰岛移植到经S961处理的产生胰岛素抵抗的NOD-Scid免疫缺陷小鼠的肾囊膜中，其胰岛β细胞复制率显著增加，与之相反，作者将5例死亡的4～53岁非糖尿病器官供体的胰岛同样移植到免疫缺陷小鼠的肾囊中，观察到人类胰岛反应不佳，即使在Betatrophin增加的情况下，β细胞的复制也几乎可以忽略不计。

同样在临床观察中Betatrophin对血糖的影响也存在争议。Espes等人[4-5]首先发现不论1型或2型糖尿病患者其Betatrophin水平明显升高，Chen等人[6]不仅发现Betatrophin水平在初诊2型糖尿病患者中显著升高，并且升高幅度与空腹血糖水平、餐后2h血糖水平及胰岛素抵抗程度正相关。但是Fenzl等人[7]研究发现2型糖尿病患者与对照组间血浆Betatrophin水平不存在明显差异，并且Betatrophin与维持葡萄糖稳态相关指数(如胰岛素水平、C-肽、HOMA-IR等)之间无明显的统计学关联。值得注意的是在我们在分析Betatrophin和2型糖尿病患者血糖变化的关系时需要虑到Betatrophin的影响因素。近期一篇包含11篇相关文献的荟萃分析[8]指出不同人种的Betatrophin水平存在差异，中国人2型糖尿病患者的Betatrophin升高，白种人未见类似改变。Gomez-Ambrosi等[9]发现不同性别间的Betatrophin水平存在差异，女性高于男性[(21.1±16.0)ng/ml VS(34.1±20.1)ng/ml]。Gao等人[10]也认为餐后2h血糖是Betatrophin水平的独立影响因素。故我们在讨论二者关系时应当考虑人种、性别、餐后2h血糖等其他因素对Betatrophin水平的影响。

3 Betatrophin与血脂的关系

Betatrophin是一种对营养刺激十分敏感的因子，有研究发现[11]禁食明显抑制Betatrophin基因表达，高脂饮食明显促进Betatrophin基因表达。Ren等人[12]发现敲除Betatrophin基因的小鼠血浆甘油三酯水平仅为野生型小鼠的1/3,并且Betatrophin参与甘油三酯水平表达的基因调控。多项研究[10,13]表明Betatrophin升高了2型糖尿病患者血浆甘油三酯水平。Betatrophin虽然缺乏C端纤维蛋白样结构域,但其N末端卷曲螺旋与ANGPTL3的N端结构域和ANGPTL4的氨基末端片段具有同源性，ANGPTL3和ANGPTL4参与禁食和再投喂状态下的脂代谢，具有抑制脂肪酶的作用，两者过表达导致高甘油三酯血症，反之，二者缺失使甘油三酯水平下降[14]。Betatrophin通过激活ANGPTL3活性，即促进ANGPTL3的裂解，释放出ANGPTL3的N端结构域，抑制脂蛋白脂肪酶，维持甘油三酯水平[2]。此外Tseng 等[15]也提出了发生在肝细胞内的由Betatrophin参与的自体吞噬理论。由此可见Betatrophin水平升高与高甘油三酯血症有关，因此，抑制Betatrophin水平可能是降低血脂水平的潜在治疗策略。但是近期Gomez-Ambrosi等人[9]研究发现Betatrophin在肥胖人群中明显下降，并且在与肥胖相关的胰岛素抵抗中进一步降低，Betatrophin水平与甘油三酯浓度呈负相关关系，与高密度脂蛋白水平正相关。作者认为Betatrophin水平会随着血脂水平的升高而降低，可能是一种以降低脂蛋白水平为目的代偿机制。

4 Betatrophin与冠心病的关系

近些年随着我国居民生活方式和饮食结构的变化，冠心病发病率呈逐年上升并年轻化的趋势，目前研究证实糖脂代谢紊乱在冠心病的发生、发展中起着重要作用。翟志红医师团队[16]发现冠心病患者(n=186)血清Betatrophin水平较对照组(n=162)显著升高，并将各类冠心病相关危险因素经回归分析显示，低密度脂蛋白、甘油三酯、HOMA-IR是冠心病患者血清Betatrophin水平升高的独立相关因素。冠心病患者存在不同程度的胰岛素抵抗及血脂异常。Betatrophin主要通过调解糖脂肪代谢参与冠心病的发展进程。Betatrophin可促进β细胞增殖，改善胰岛素抵抗；同时Betatrophin又通过与ANGPTL3相互作用，抑制脂蛋白脂肪酶活性，调节甘油三酯水平，而甘油三酯又是心血管疾病的独立危险因素之一。

此外，人们发现在调节脂代谢方面维生素D发挥着重要作用，维生素D可促进脂肪细胞脂蛋白脂肪酶的表达并增强脂蛋白脂肪酶活性，低水平的维生素D被发现与各种心血管危险因素有关，如高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和中风[17]。FU等人[18]研究发现Betatrophin与维生素D水平呈负相关关系，并且证实Betatrophin与血脂及心血管危险因素的关系很大程度上取决于维生素D水平，在低水平维生素D患者中Betatrophin与血脂及心血管危险因素关系密切，而在高水平维生素D组上诉因素并无密切联系。究其原因，作者认为由于Betatrophin抑制脂蛋白脂肪酶活性，而维生素D增强脂蛋白脂肪酶活性，二者相互作用共同维持血脂平衡，并且维生素D在肝脏中通过羟基化作用转化成25-羟基维生素D(25-OH-VD),而Betatrophin主要在肝脏表达，可能在肝脏中两种激素存在直接的相互下调作用。

5 Betatrophin与糖尿病视网膜病变(DR)的关系

糖尿病患者中约有70%出现全身小血管和微血管病变，其中糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy,以下简称DR)是糖尿病微血管病变中最严重并发症之一。DR主要分为非增殖性糖尿病视网膜病变(Non-PDR)和增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)两个阶段。非增殖性糖尿病视网膜病变(Non-PDR)视觉损害程度较轻，但当DR进展到一定程度，视网膜血管病变进一步进展，视网膜组织重度缺血缺氧，糖尿病患者的血清、房水及视网膜组织中以血管内皮生长因子(VEGF)为代表的细胞因子水平增加，它们激活血管内皮细胞，促进视网膜新血管的形成，最终导致增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)发生，引起玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症，造成不可逆的视觉损害，甚至失明。

最近有报道称，糖尿病DR患者血清中Betatrophin的表达增加[19]，在玻璃体中也有表达[20]，提示Betatrophin可能参与了PDR的进展。ANGPTL蛋白家族成员的C端纤维蛋白样结构域具有血管生成活性[21]，虽然Betatrophin是ANGPTL家族的成员之一，但它缺乏调控血管生成的C端纤维蛋白样结构域因此，Betatrophin可能不能直接调控血管生成，而ANGPTL3的C端纤维蛋白样结构域可以单独且有效的刺激血管生成，Betatrophin通过促进ANGPTL3的裂解增强血管生成功能[22]。此外，糖化血红蛋白(HbA1c)是DR的有效预测因子，血清胆固醇和甘油三酯水平升高可以用来预测DR的进展，Betatrophin也可能通过调节糖脂代谢参与DR的发病机制[20,22]。

Lu等人[20]研究发现，PDR患者血清和玻璃体Betatrophin与血管内皮生长因子(VEGF)呈显著正相关，提示Betatrophin可能参与调节VEGF的表达。Dandapat等人[23]发现低浓度的氧化LDL-C可以促进毛细管形成，机制为通过激活凝集素样氧化LDL受体1介导的NADPH-oxidase/MAPKs/NF-κB途径来诱导VEGF的表达，因此LDL/MAPKs/NF-κB通路可能是潜在的Betatrophin与VEGF相互作用通路。

RPE细胞在PDR的形成中起着重要的作用。在糖尿病患者中，持续高血糖可激活RPE细胞增殖和迁移，同时，活化的RPE细胞释放大量生长因子，激活血管内皮细胞，形成异常新生血管，最终导致PDR[24]。Dong等人[19]通过临床试验观察和动物研究证实Betatrophin可以通过上调增殖激活因子cyclin A1、cyclin F和E2F2和下调增殖抑制因子cdkn1a和cdkn2a的表达促进体外RPE细胞增殖，故Betatrophin可通过调节RPE细胞参与PDR的进展。

综上所述，Betatrophin作为一种主要在人类肝脏表达的新型分泌性蛋白，不仅与糖脂代谢关系密切，更参与了冠心病等大血管病变和以糖尿病视网膜病变为代表的小血管、微血管病变的发生发展，因此需要我们进一步对Betatrophin更加深入了解，以期为上述疾病的预防、诊断及治疗开辟一条新思路、新方法。