国内外斑秃诊疗共识、指南的解读与启示

章星琪

中山大学附属第一医院，广东 广州 510080

近年来，随着皮肤镜和生物制剂在临床上的广泛使用，斑秃治疗涌现出更多新方法，其诊疗工作中亦有许多方面亟待概念更新。中国斑秃诊疗指南(2019)[1]给广大皮肤科医师提供了斑秃机制研究的最新进展、最新治疗理念、规范诊疗流程以及各种治疗方法。本文对该指南作详尽介绍和解读，并谈谈新疗法对揭示斑秃疾病性质的启示。

1 中国斑秃诊疗指南(2019)

1.1 制定和背景

目前，国内外斑秃诊疗方面均存在许多不同观念，不少过时观念已经存在多年。近年国际上斑秃研究进展较快，绝大部分可以引为我用，但少部分理念不一定适用于国内。加之近年来新技术如皮肤镜以及新药如生物制剂的使用，临床急需符合现时期国内临床实践的斑秃诊疗指南指导。中国斑秃诊疗指南(2019)[1]由中华医学会皮肤性病学分会毛发学组组长张建中倡议、毛发学组全组共计34位专家讨论制定，执笔人周城、章星琪、范卫新。由于无前期版本，指南写作及修改完善经全组人员多次会议认真讨论，历经四载，数次增删，最后达成基本一致的共识。

1.2 具体内容和解读

1.2.1 定义 指出斑秃(alopecia areata,AA)是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，目前认为斑秃是由遗传因素与环境因素共同作用所致，病因可能与遗传因素、非特异性刺激(如感染和局部创伤等)、精神因素等有关，可以合并自身免疫性疾病、过敏性疾病等。

1.2.2 临床表现 斑秃在我国患病率约为0.27%，可发生于任何年龄，但以青年多见，小儿斑秃病情发展迅速且严重。无明显性别差异。临床表现常见为突然发生的圆形脱发斑，多不伴自觉症状，少数患者可有轻度头皮痒感或头皮紧绷感。脱发斑发生面积小、病程短者有自愈倾向，毛发再生往往从脱发斑中央开始。部分患者脱发持续加重，可导致全部头发脱落即全秃，或全身毛发脱落即普秃。重症者可有头发以外改变，如眉睫毛、胡须、鼻毛、体毛脱落；指(趾)甲变化包括甲点状凹陷、点状白甲、甲纵嵴、无光泽等。

1.2.3 临床分型和分期 可分为多发斑片型(单发、多发、网状)、弥漫性、带状型、全普秃。分型意义在于评判脱发面积即疾病严重程度、病程长短、治疗难度、具体方法选择以及预后。

临床分期为进展期(活动期)和稳定期(静止期)，疾病活动性评判取决于脱发量、拉发试验、皮肤镜征象如黑点征、断发、感叹号发等。分期意义在于评判疾病活动性、治疗方法选择、疗效评判以及病程预测。

1.2.4 病情严重程度评判、病程与合并症 国际上惯用SALT(severity of alopecia tool)评分即脱发面积评估斑秃严重程度，还需考虑头皮外皮肤毛发(B 0-2)和指甲的损害(N 0-2)。

弥漫型斑秃在短期内脱发量非常大，如1～3个月可致原有毛发几近完全脱落，造成患者恐慌，需要确诊后预警患者。80%患者可在一年内自愈，5%～8%可发展为全普秃。部分患者迁移不愈、反复发作。合并症有自身免疫性、过敏性疾病，如特应性皮炎、白癜风、桥本氏甲状腺炎、甲亢、红斑狼疮、干燥综合征、银屑病、过敏性鼻炎等,亦可有抑郁症等心理性疾患。

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1.2.5 临床试验和实验室检查 拉发试验对判断是否活动进展期很有帮助。一般拉出10%毛发为阳性，表明有活动性脱发。另外可以做毛根检查，判断是生长期还是休止期脱发。斑秃没有特征性的实验室检查项目，但一般需要进行甲状腺功能、甲状腺自身抗体、ANA、IgE检查，以排除合并症的存在。鉴别诊断有时需要进行真菌、梅毒螺旋体抗体检测。

1.2.6 皮肤镜征象和病理改变 皮肤镜对诊断斑秃十分重要，能减少活检的几率。特征性皮肤镜征象为单根发干长度内粗细不均一和感叹号发，其他常见的还有断发、黑点、黄点、毳毛增多、白发留存、发根色素减退至脱失等。活动性指征为断发、黑点、感叹号发，而治疗有效的标志是上述活动性指标消失、新生毳毛增多。

病理改变主要有两个：炎症浸润和毛囊周期退行性改变。炎性细胞浸润于毛球部周围，可呈“蜂拥状”。毛囊索条亦有炎症浸润，浸润细胞以淋巴细胞为主，可伴有少量嗜酸性粒细胞、浆细胞和肥大细胞。

1.2.7 诊断和鉴别诊断 斑秃诊断一般不难，根据临床表现和皮肤镜可下诊断，但误诊也不少见。鉴别诊断中斑状型需与拔毛癖、头癣、梅毒性脱发、瘢痕性秃发如假性斑秃等疾病相鉴别，弥漫型需要与急性休止期脱发、生长期脱发、女性型雄激素性秃发相鉴别，儿童普秃要注意排除先天性秃发。必要时可行病理检查。

1.2.8 治疗目的和原则 治疗目的为控制病情进展、促使毛发再生、提高患者生活质量。患者往往要求能预防或减少复发，但目前斑秃尚不能根治。因此，充分的医患沟通和患者心理咨询在斑秃治疗中十分重要。斑秃疗法较多，效果各异，但至今没有针对斑秃的特异性疗法，亦无一种对所有患者有效的疗法。斑秃没有系统性、器质性损害，不危及生命，故治疗应该保守，但因影响美容和心理，多数情况下应该积极治疗。

疗法选择原则：对于单发型或脱发斑数目较少、面积小的患者可以随访观察，或仅使用外用药；对于脱发面积大、进展快者，主张早期积极治疗；对于久治不愈的全秃、普秃或匐行型即带状型斑秃患者，也可充分沟通后停止药物治疗，使用假发和发片遮饰。

1.2.9 治疗方法

1.2.9.2 一线治疗 局部：外用强效糖皮质激素软膏封包，可用于治疗儿童重症、成人轻度斑秃，也可以作为成人中重症斑秃的辅助用药；外用2%和5%米诺地尔，可用于稳定期及脱发面积较小的斑秃患者，常需与其他治疗联合应用；局部免疫疗法，实质为慢性人工性接触性皮炎，借以干扰斑秃皮疹处的病态免疫平衡，以病治病。二苯环丙烯酮最常用，每周外用1次，治疗有效率范围在9%～87%，一般为50%～60%。

系统性药物：口服复方甘草酸苷、皮质类固醇激素和抗组胺药物。皮质类固醇激素是最常用的抗炎药物，对进展期、病程短的重症患者有很好的治疗作用，但是长期使用副作用大，如满月脸、骨质疏松，而且疗效渐减，故不建议长期使用。系统用药途径有皮疹内注射、肌注、口服、静脉注射等，皮疹内注射常用的药物有复方倍他米松注射液和曲安奈德注射液，稀释浓度和注射方法指南均有详细介绍。肌肉注射长效糖皮质激素(如复方倍他米松1 mL/7 mg)效果较好，每3周1次，可根据病情连续注射3～4次。

1.2.9.3 二线用药 包括传统免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，近几年小分子靶向药物JAK 抑制剂亦应用于斑秃的治疗，有效率可达70%～80%，但目前适应症仅为类风湿性关节炎。它通过阻断JAK-STAT信号传导通道，抑制T细胞诱导的免疫反应和IFNs、白介素(ILs)等细胞因子的产生，可作为重症斑秃治疗的二线措施。另外还有物理治疗、外用前列腺素类似物、中医中药等。

1.2.10 病程、预后与复发性 轻度斑秃患者大部分可自愈或在治疗后痊愈，34%～50%的轻症患者可在1 年内自愈，部分患者呈缓解与复发交替，但14%～25%的患者病情持续或进展到全秃或普秃。一般病程>2 年、脱发面积大者对治疗反应差。斑秃治疗后复发率可达50%，常见复发因素有儿童期发病、病程长、脱发面积大、病情反复、匐行型斑秃、伴有甲损害并发特应性疾病或自身免疫性疾病等。

1.2.11 疗效影响因素 斑秃治疗的疗效影响因素有病程、脱发面积、年龄、有无治疗史、复发史、合并疾病如AD、临床分型。有效者往往是病程短、脱发面积小、年长、处于活动期患者，无效者则是病程长、合并AD、稳定期、AT/AU、带状型、已使用过激素者等。

2 国外斑秃诊疗指南

2.1 国际专家斑秃共识

该国际专家斑秃共识由来自五大洲的50位专家制定[2-3]，但并无来自中国的专家，形式是问卷和会议。问卷是以多个叙述句的条例形式，共识程度显示为专家一致同意条例占所有条例的百分比。共识程度达66%以上视为较高水平共识，诊断、实验室检查等方面能达到此水平以上，而争议较多的是在发病机制和治疗部分。疗法部分共识差异较大，最高为激素局封(68%)，其余依次递减：外用治疗(43%)、系统性治疗(36%)，后者是13～18岁和成人重症斑秃的一线治疗。非激素系统性疗法共识在于JAK抑制剂是有效的单项治疗，可以作为成人二线治疗。可以与系统性激素联用的药物有MTX、环孢素或JAK抑制剂，与后者联用可用于13～18岁青少年。预后方面认为系统性激素和JAK抑制剂均能减少多发斑片型进展至AT/AU，JAK抑制剂能减少疾病的复发。

2.2 国际斑秃调查评估指南

由美国斑秃基金协会(national alopecia areata foundation, NAAF)制定，从1999年第1版起，不断完善，规定了脱发面积的估算、脱发严重程度的评估，建立了美国的斑秃患者注册系统[4]。2004年版提出SALT评分法S0-S5、相对应的生发评分法A0-A5，SALT评分改善50%称为SALT50，可用作药物临床试验的终点[5]。2011年NAAF主要成员Olsen提议规范斑秃药物试验[6]，如半头研究、双盲5安慰剂对照平行组试验等。建议有效性评估可用终点、毛发再生面积以及惯用定量术语如美容观念上可接受(cosmetically acceptable)，尚可用毛发生长指数、治疗反应标准等指标评估。患者自身评估的方法为叙述性估量、SALT评分、视觉相似量表(visual analog scale, VAS)、生活质量问卷等。2020年发布最新的注册条款包括25大项和92条内容，在原基础上增加可随访、预后、生活质量评估等方面[7]。

2.3 英国斑秃治疗指南

英国斑秃治疗指南比较保守，十分重视临床证据的重要等级。第1版发布于2003年[8]，疗效以已发表的随机对照临床试验文章为最高等级，依次递减为非对照临床试验、临床经验、患者经验。该指南强调斑秃虽对患者心理影响重大，但无系统性损害，故不宜使用风险性大的治疗方法。因此仅推荐临床证据等级高、副作用小的治疗方法。该指南将不治疗放在首要位置，对于局限性斑片型只推荐外用和局部注射激素，大面积斑片型和全普秃患者只推荐局部免疫疗法和遮饰。2012年版[8]与2003年版[9]比较，各疗法的推荐等级均降低一级，最高仅为C级，放空了A、B级的推荐等级，进一步增加保守程度，而且增加推荐遮饰/放弃药物治疗。系统性激素的使用推荐等级较低，米诺地尔的临床证据等级也有所下降。

2.4 澳大利亚斑秃专家共识(2019)

该文发表于2019年，强调制定共识是为系统性疗法提供临床证据，尽管现在使用的斑秃系统性疗法均没有被FDA批准[10]。该共识十分关注预后，援引了日本专家Ikeda在1963年诊治1 989例斑秃患者的文章，陈述了病程越长，自愈的可能性越小，转成慢性病程和AT/AU可能性越大;提出虽然没有证据表明积极治疗斑秃会改变其自然病程，但是治疗慢性斑秃的确会减少AT/AU的发生几率。系统性治疗介绍了激素、传统免疫抑制剂(AZT、MTX、环孢素A)、JAK抑制剂等。

2.5 日本斑秃指南(2017)

日本斑秃指南两版制订于2010年[11]和2017年[12]，均发表在日文杂志上。2012年一篇日本专家的英文综述重点介绍了局部免疫疗法，激素使用-大剂量脉冲、局封、外用和口服，光疗和米诺地尔[13]。将患者以15岁为界，建议15岁以下不使用系统性激素治疗和UV疗法。另外，强调该指南的独特之处是抗组胺药物的使用，如依巴斯丁和非索非那丁，尤其是针对合并AD进行局部免疫治疗者。2017年指南新出推荐等级，将局封、局部免疫疗法、外用激素和假发为最高的B推荐等级[12]。C1级推荐疗法为激素口服和静脉用药、抗组胺药物、头孢硫胺、甘草酸苷、米诺地尔、冷冻、紫外线、近红外线、仅随访而无需治疗等，然而儿童不宜使用局封、激素口服和静脉用药和紫外线治疗。

3 各国斑秃诊疗指南的对比和个人评价

中国斑秃诊疗指南(2019)制定人员为中华医学会毛发学组成员，均为国内毛发专家，参考文献为现阶段国内外发表文章、各位专家的共识等；为国内斑秃诊疗指南的首版，为广大医务工作者尤其是皮肤科医师提供了很好的指南和参考。其优点是现代、全面、详尽、准确，适应中国医疗特色、有很高的临床实用价值。重点是指明斑秃是慢性炎症性疾病，摒除国内还在使用的胸腺肽等所谓免疫调节剂。不足之处是尚未能对临床证据分等级加以标明、没有从病程、临床亚型的角度推荐疗法，未能收入部分国内有关尘螨过敏、DPCP局部免疫疗法与斑秃发病机制研究和临床应用的最新进展[14-15]。另外，物理治疗、中医梅花针等部分亦比较单薄。

总的来说，国外斑秃指南对斑秃治疗的态度比较保守。许多国际专家认为斑秃治疗只能暂时缓解病情，改变短期内的脱发情况，但不能改变长期病程，而且有效药物不多，复发性强。所以国外对初发斑秃患者的处理是“等一等、看一看”。这个观念对减少斑秃治疗中的副作用是有意义的，但是会延误病情。国内最新制定的指南则比较积极对待初发病例。然而，最近的澳大利亚指南指出“虽然没有证据表明积极治疗斑秃会改变斑秃的自然病程，但是治疗慢性斑秃的确会减少全普秃的发生几率。”说明国外专家对斑秃治疗的观念可能略向积极方面转化。

值得一提的是，JAK抑制剂的使用在国外比较早且积极。早在2014年，JAK抑制剂就已经超处方使用于重症斑秃患者，取得良好疗效[16-17]，现在已被写进前述多个国外的斑秃诊疗指南，成为二线用药。另外，美国在对于斑秃患者的人文关怀、患者管理、一般情况的大数据分析等方面都有很好的经验。美国国家斑秃基金会(national alopecia areata foundation, 网站www.naaf.org)设立了斑秃研究基金、斑秃患者登记网站，每年举行患友聚会，在会上宣传斑秃研究最新成果，起到宣教、患友互帮互助、减少精神压力的效果。这些都值得国内同行学习和借鉴。笔者就曾经获得基金资助斑秃动物模型研究精神压力，实验结果发表在皮肤科顶级杂志[18]。

4 斑秃诊治指南的启示

4.1 疾病性质

目前普遍认为斑秃是一种非瘢痕性脱发，属于慢性炎症性疾病。目前斑秃不能根治，治疗不宜过于积极和急躁，注意权衡利弊、避免药物长期使用的副作用。近期研究斑秃与过敏性疾病相关，需要检查尘螨过敏原，必要时脱敏治疗[18-19]。

4.2 治疗方法选择

进展期临床表现有脱发，拉发阳性，皮肤镜有断发、黑点、感叹号发，病理改变为炎症细胞浸润明显的急性期和亚急性期，后者出现毛囊周期的改变，休止期增多。此期患者宜用复方甘草酸苷、外用强效激素封包和米诺地尔、小剂量激素系统性使用如长效激素多次肌注[20-22]等。慢性期则病情稳定，脱发处无明显炎症细胞浸润、对激素治疗不敏感，此时宜选用二线治疗方法，如局部免疫疗法、JAK抑制剂、常规免疫抑制剂、梅花针等。

4.3 预后

预后不佳的影响因素包括发病年龄小、病程长、有复发病史、临床分型中全普秃和带状型、治疗不彻底、曾用过系统性激素治疗且复发、有甲改变、有合并症如自身免疫疾病和过敏性疾病等。其中全普秃患者的复发性极强，甚至达100%，有必要在初诊时即提醒患者有所心理准备[23]。

4.4 医师注意事项

皮肤镜在斑秃的诊断中至关重要，能够在临床快速地进行诊断和鉴别诊断[24-25]。目前认为斑秃并无系统性损害、无性命之虞，故治疗宜保守，尽量避免长期使用副作用较大的药物。而且容易复发的重症患者经过常规治疗无效，可以考虑暂时放弃药物治疗，使用遮饰方法以便正常工作和社交。另外，因为斑秃容易复发，尤其是重症患者，所以治疗宜彻底，需待全部脱发面积均恢复生发方可停药。然而，弥漫型斑秃在第一个月内的脱发为生长期，然后转变为退行期和休止期，故此如果能在第一个月内进行干预，有可能阻断对毛囊的损伤[26]。

总之，斑秃诊疗水平近年来有了长足进展，体现在皮肤镜的使用、治疗方法的更新如强效激素局部封包、局部免疫疗法、JAK抑制剂的系统性使用等等。尽管各国诊疗指南或共识有一定的差异，但规范了斑秃诊疗流程和更新了治疗理念，均有较好的临床指导意义。