自身免疫性皮肤病与表观遗传学

王亮

（哈尔滨医科大学附属第一医院 皮肤科，黑龙江 哈尔滨 150001）

0 引言

免疫系统是抵御微生物的第一道防线，其作用是在不伤害本体的情况下，将病毒、细菌和真菌等微生物清除。免疫反应的分子机制比较复杂，包括基因调控炎症介质、细胞因子的表达，白细胞的激活、炎症介质与白细胞之间的相互作用等，综合导致炎症的发生。比如细胞表面的Toll 样受体，被病原微生物激活，再将激活的信号传递到白细胞内部，使得白细胞识别病原微生物[1,2]。激活的免疫细胞也可以向感染部位产生细胞因子、趋化因子和相应抗体，进一步放大炎症[3]。如果免疫系统无法确定来自病原体（比如病毒和细菌）的抗原和个体细胞、组织之间的差异，会导致自身免疫性疾病的发生[4]。免疫系统也可以产生自身抗体针对人体自身的组织进行破坏，导致多种并发症的产生[5-7]。

皮肤病与自身免疫性疾病的交集很广泛，包括银屑病，红斑狼疮，系统性硬化（硬皮病）等。表观遗传学是遗传学的新兴领域，主要包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化以及非编码RNA调控等，发生甲基化或乙酰化修饰的基因，产物表达会受到抑制。

1 银屑病与表观遗传学

银屑病是皮肤科领域常见病、疑难病，发病率高、治愈率低。其发病主要受t 淋巴细胞调节。寻常型银屑病中，与th1 细胞有关的炎症介质，基因启动子区存在CPG 岛。银屑病患者INF-1 启动子区发现了低甲基化，还观察到TH1 细胞中H3K27 甲基化抑制标志完全丢失[8-9]。现在研究证明，组蛋白结构的改变和IL-4 基因周围的DNA 甲基化状态的变化，导致编码th2 细胞的细胞因子变化，进而导致th2 细胞活化和分化[10]。IL-4以及INF-γ启动子区甲基化、相关H3K4 组蛋白乙酰化，使得IL-4 以及INF-γ 表达沉默[11]。组蛋白乙酰转移酶结合蛋白（CBP）促进IL-4 的表达，而组蛋白乙酰化抑制酶则有相反的作用[12-14]。到目前为止，关于th17 细胞表观遗传调控的数据和研究不多，但据报道IL-17a 和IF-17f基因的启动子是高甲基化的，th17 细胞中这种修饰依赖于stat3 基因[15-16]。

miRNA 的表达在银屑病关节炎中有调节作用，miRNA-155 可被TNF-α、IL-13 和TLR-2 配体诱导，抑制关节炎症中基质金属蛋白酶（MMP）-1 和3 的表达，减轻炎症的破坏[17]。

2 红斑狼疮

红斑狼疮是一种慢性炎症性结缔组织病，该病导致皮肤出现特异性的皮疹，同时可伴有肌肉、骨骼以及关节的疼痛，继续发展会出现系统性病变，进而累及神经系统、血液系统、肾脏等脏器。狼疮的主要特征是自身抗体的产生，如抗核抗体，这些抗体由B 细胞产生，而异常的辅助T 细胞与免疫耐受破坏有关[18-19]。组蛋白乙酰化参与了B 细胞的发育，HDAC 抑制剂可诱导B 细胞表达是CMH-Ⅱ、CD21、IL-12 以及IL-6，最终促使B 细胞发育成熟，并产生相应的抗体[20-21]。有相关实验表明，去甲基化制剂治疗后CD4T 淋巴细胞会失去功能[22]，SLE 和RA患者中T 细胞DNA 均为低甲基化状态[23]。药物可诱导狼疮的产生，比如异烟肼、普鲁卡因胺等，停药后狼疮症状普遍都会消失[24]。这些药物都是去甲基化剂，具体机制可能是通过ERK途径的信号转导减少，导致ERK 通路抑制，使DNA 甲基转移酶以及相关敏感蛋白过度表达，并进一步活化T 细胞[25]。体外去甲基化T 细胞转移到小鼠后，也可以导致小鼠狼疮的发生[26]。T 细胞基因组启动子低甲基化后，穿孔素、CD70 和CD11 过表达[27]，进一步加重细胞毒效应。

女性狼疮患者CD40L 启动子区甲基化与高表达平行。CD40L 存在于女性X 染色体上，由于启动子区的高甲基化，通常处于沉默状态[28]。狼疮患者的细胞中也发现了组蛋白修饰。小鼠狼疮模型中，在脾细胞免疫场中发现H3 和H4 组蛋白的低乙酰化[29]，用HDAC 抑制剂TSA 和SAHA 治疗这些小鼠，改善了小鼠肾小球肾炎和脾肿大[30]。miRNA 的调节机制最近也有报道，狼疮患者外周血单核细胞mir-164a 水平显著降低，使得INF-α/β 调节机制发生缺陷，导致狼疮发生[31]。

3 系统性硬化

系统性硬化症（SSc）过去也称作硬皮病，SSc的病理特征包括进行性的组织纤维化和广泛的血管病变，纤维组织可以沉积在许多内脏器官中，包括肺、心脏、胃肠道和肾脏。有研究表明表观遗传修饰在系统性硬化的发病机制中起着重要的作用。这一类疾病是由T 细胞、B 细胞、细胞因子和趋化因子共同介导的[32]。据报道成纤维细胞中胶原合成的增加，与FLI1 基因高乙酰化抑制有关[33]。FLI1 是Ets 家族的成员，通过Sp-l 依赖途径抑制胶原生成，HDAC抑制剂TSA 可以阻止SSc 患者真皮I 型成纤维细胞胶原的诱导，以及纤维连接蛋白的表达[34]。TSA 可降低SSc 成纤维细胞中几乎所有HDACS 的转录，进而降低SSc 成纤维细胞Ⅰ型和Ⅱ型胶原的释放，但它不上调促进生长的分子（例如ICAM-1 和CTGF）的表达[35-36]。DNA 甲基转移酶抑制剂，能够重新激活抗纤维化基因SOCS-3 的表达，导致SSc 成纤维细胞中胶原的释放[37]。SSc 患者不仅有纤维细胞表观遗传学的改变，在T 细胞中的改变也有报道。Lei 等人描述SSc 患者中CD4T 细胞的DNA 低甲基化、和甲基化相关基因表达异常[38]。

4 表观遗传学在免疫性疾病治疗中的应用

关于自身免疫性疾病表观遗传异常的知识，正在迅速增长，这个领域的研究很重要，因为目前对这些疾病的诊治还远不能令人满意。越来越多的数据表明HDAC 抑制剂可能用于治疗类风湿关节炎，减轻关节肿胀、滑膜炎症和关节破坏[39]。对于狼疮，使用HDAC 抑制剂，有希望减少蛋白尿、肾小球肾炎和脾脏的病变[40]。此外，HDAC 抑制剂也有助于其它自身免疫性皮肤疾病的治疗，减轻炎症的破坏作用，比如硬皮病[41]。

一般来说，开发潜在的靶向性药物，特别是一种独特的高密甲基化/乙酰化抑制剂，是最有希望的，靶向药物可以减少副作用，提高治疗效率。据报道，沿着这条路线开发的TSA 和HDAC7 的特异性抑制剂，可抑制SSc 发病，而后者更显示出较少的副作用[42]。DNA 甲基化转移酶在SSc 患者的T 细胞中存在降低现象。因此，开发一种能提高DNA 甲基转移酶活性的药物，也可以具有治疗价值[43]。在自身免疫性疾病中，靶向差异表达的特异性miRNA,，可能是一种有潜力的治疗方法[44]。但是由于一个miRNA 可以有多个靶点，这种方法还需要仔细研究。

5 总结

表观遗传学在各类疾病中扮演了重要的角色，起初的研究着重在肿瘤领域，而现在越来越多集中在对自身免疫性疾病的报道。任何疾病的产生都是由多种致病因素导致，而表观遗传学作为基因调控的开关，可以阐述炎症性疾病中炎症介质增多、白细胞活化的原因，可对自身免疫性疾病发病机制进行有力补充。在此基础上，开发出调控甲基化和乙酰化状态的靶向药物，或者研制出有针对性的miRNA，可以治疗相当一部分与表观遗传学相关的疾病，包括肿瘤和自身免疫性疾病，表观遗产学为各类疾病的治疗提供了更广阔的思路，对医学科工作者来说，有很高的研究价值。