中药配方颗粒质量控制研究现状分析与思考

禹亚杰，包锐

（四川护理职业学院，四川 成都 610100）

0 引言

中药配方颗粒是中药现代化、产业化的产物，是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，经中医临床配方后，供患者冲服使用[1]。中药配方颗粒（以下简称配方颗粒）是中药饮片的补充形式，改变了中药汤剂的用药方式。在中医药理论指导下，通过临床医师的处方组合，在某些药理作用方面可以起到与传统饮片组方相似的效果，甚至优于传统汤剂效果[2]。与传统中药饮片相比，配方颗粒体积小、携带方便、服用方便。在一定程度上改变了人们对传统中药汤剂煎煮繁琐、服用量大、储存不便、携带不便的认识。相较于传统中药饮片的生产工艺和质量控制，配方颗粒在生产过程中由于设备要求高、工艺复杂、对原材料的要求高等因素致使价格比传统中药饮片高1～2 倍[3]。中药配方颗粒继承和发扬了中医药理论，保持了中医药特色和优势，但人们在使用配方颗粒的同时也对其质量存在疑虑。如何保障配方颗粒与传统饮片质量和疗效的等效性，仍是人们争论的焦点。2019 年，国家药品监督管理局发布《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（征求意见稿），国家药典委公布了160 个品种的试点配方颗粒统一标准。以较高的规格对配方颗粒的质量进行规范。但相较于临床常用的600 多种规格的中药饮片，统一标准的试点配方颗粒数量远远不足，这也是配方颗粒未来的机遇与挑战。本次研究通过现有的文献资料等，总结标准汤剂和配方颗粒的质量研究现状，以期为配方颗粒质量控制提供一定参考。

1 标准汤剂控制研究现状

中药材或中药饮片制备成中药配方颗粒后已完全失去其外观性状、气味与鉴别点等特征，如何评价二者的等效性及临床疗效一直存在争议。标准汤剂是以中医理论为指导，以临床应用为基础，结合现代提取方法，将单味中药饮片经标准化工艺制备而成的水煎剂[4]。标准汤剂是衡量配方颗粒是否与临床汤剂基本一致的物质基准，为使配方颗粒能够承载中药饮片的安全性、有效性，需要以标准汤剂为桥接。故标准汤剂应按照临床汤剂煎煮方法规范化煎煮，固液分离，以出膏率、有效（或指标）成份的含量及转移率、特征图谱等综合表征，保证以其为中间体制备的颗粒剂与中药饮片具有临床疗效一致性。

1.1 标准汤剂出膏率及影响因素

按照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（征求意见稿）有关规定，中药标准汤剂的出膏率范围为均值加减3倍SD或均值的70%～130%（干膏粉计算浸膏得率及标准偏差）。邱连建[5]等以24批市售鱼腥草为样品，来源于重庆的3 个样品中的1个样品、来源于湖北的5 个样品中的1 个样品和来源于四川的16 个样品中的8 个样品的出膏率大于平均值。凌成利等[6]研究了15 批不同产地天麻标准汤剂的出膏率，结果来源于湖北的6 个样品中的5个样品，来源于云南的5 个样品出膏率大于平均值；来源于东北、湖南、贵州的共4 个样品出膏率全部小于平均出膏率。王学圆等[7]测定了不同产地的荷叶的标准汤剂出膏率，来自湖南的9 个样品中的2个和来自江西的5 个样品中的4 个样品出膏率大于平均出膏率。以上数据在一定程度上表明在相同的制备条件下，产地是影响出膏率的原因之一，配方颗粒要求投料的“道地性”是必要的。当然，也可能与某些地区的样品量少、样本基数低有一定关系。中药饮品的规格是影响中药煎出率的重要因素。林杰等[8]研究了白芍饮品的厚度对标准汤剂出膏率的影响，结果表明白芍饮片越厚其出膏率越低。

1.2 标准汤剂转移率及影响因素

标准汤剂是否具有和中药饮片相似的临床效用，取决于中药防病治病的物质基础“化学成分”特别是有效成分或物质质量标志物（Q-marker）[9]的转移率。用于标准汤剂转移率测定的标志物一般是中药材（中药饮片）中含量较高的成分，或能代表其主要临床疗效的成分[10]。多数标准汤剂中用于标示转移率的成分与药典规定的质量控制成分一致[11-13]，少数与药典规定质量控制成分不一致[7]，其原因有三：首先，制备方法不同，药典中的含量测定多用有机溶剂提取，标准汤剂则采用传统水煎煮方法。使某些脂溶性较强的成分无法溶出，故难以测定。其次，某些成分具有挥发性，水煎煮过程中可能随煎煮液蒸发，也难以测定。故对含挥发性成分的中药标准汤剂或配方颗粒采用单独提取挥发油按比例加入的方式制备。最后，药典规定的成分不一定是该味药发挥临床疗效的物质基础。以临床疗效为准则的标准汤剂可以选择更能代表临床疗效的成分标示转移率。与出膏率类似饮片厚度[8]、产地[5,7,13-15]等因素也同样影响指标成分的转移率。除此之外，炮制也是影响转移率的原因之一[16]。

1.3 标准汤剂指纹图谱研究进展

中药指纹图谱是整体分析中药成分的国际公认最有效的手段，以指标成分为基准对中药材（中药饮片）与标准汤剂比较进行指纹图谱研究，有效控制标准汤剂的质量。指纹图谱也是在《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（征求意见稿）中建议标示标准汤剂的方法。有研究者[17]利用高效液相色谱技术研究了15 批甘草标准汤剂的指纹图谱，并指认出13 个特征峰。王子怡等[18]对不同产地的16 批山楂叶标准汤剂进行测定，建立山楂叶标准汤剂HPLC 指纹图谱，并对5 种黄酮类成分绿原酸、牡荆素鼠李糖苷、牡荆素葡萄糖苷、芦丁、金丝桃苷进行含量测定。许怀礼等[19]利用UPLC 分析了15 批盐杜仲的标准汤剂，确定了其指纹图谱，指认出9个共有峰。董青等[20]建立UPLC-UV 指纹图谱，有7个共有峰，并同时测定斯皮诺素和酸枣仁皂苷A含量。陈锦霞[21]等创新性的将火麻仁标准汤剂的水溶性和脂溶性分别建立指纹图谱，并标示出10 个特征峰。

2 配方颗粒质量研究现状

配方颗粒是中药饮片新的临床应用形式，按照中药药典的颗粒剂项下的相关规定。颗粒剂是中药饮片的临床替代品，与传统的中药用法相比有诸多优势。但仍有人在配方颗粒的质量与传统汤剂等效性上存疑。因此，如何确保中药配方颗粒质量，如何解决配方颗粒品质优劣评价与及安全性、有效性评价，成为中药配方颗粒研究者和生产企业亟待解决的问题。2020 年11 月国家药典委发布“关于中药配方颗粒品种试点统一标准的公示”广东一方制药有限公司、江阴天江药业有限公司、四川新绿色药业科技发展有限公司、北京康仁堂药业有限公司、华润三九医药股份有限公司、培力（南宁）药业有限公司、神威药业集团有限公司、天士力医药集团股份有限公司和安徽九洲方圆制药有限公司9 家公司提供的160 个品种配方颗粒的试点统一标准。根据配方颗粒的特点和中药化学成分的复杂性，应通过加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制来控制配方颗粒的质量。建立与药效相关的活性成份或Q-marker 含量测定项，采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价，也可以采用生物活性评价方法。

2.1 活性成分或质量标志物（Q-marker）含量测定

活性成分或质量标志物（Q-marker）的含量是标示药物质量的重要指标，中药制备成配方颗粒后已完全失去性状鉴别的“外貌特征”，故含量测定成为控制其质量的重要参数。王晓伟[22]等通过建立高效液相色谱法-二极管阵列检测器（HPLC-DAD）双波长法同时测定不同厂家的柴胡配方颗粒中的柴胡皂苷a 和柴胡皂苷b2 的含量，测定结果显示不同厂家的两种皂苷的含量差异较大。吕佳佳等[23]利用甘草中的活性成分甘草苷和甘草酸的含量作为优化甘草饮片制备甘草配方颗粒工艺的指标。刘恩俊等[24]通过将12 批不同产地的黄精制成配方颗粒后，利用紫外分光光度法测定黄精多糖和总酚含量，结果表明不同产地的黄精配方颗粒两者含量差异较大，分别规定总酚含量不得低于11.00mg·g-1，黄精多糖含量不得低于24.00mg·g-1；利用HPLC 测定黄精中主要成分5-羟甲基糠醛的含量，并将5-羟甲基糠醛含量不得低于0.500mg·g-1列入质量标准。黄博等[25]利用HPLC 法测定了不同厂家肿节风配方颗粒的指纹图谱，并同时测定了绿原酸、异嗪皮啶、迷迭香酸的含量，结合化学计量分析后得出不同企业肿节风配方颗粒质量不一致性。在公布的160 个品种中包含了肿节风的统一试点标准，可以在极大程度上改善不同厂家质量差异较大的问题。

2.2 配方颗粒的指纹图谱和特征图谱研究

指纹图谱和特征图谱作为公认的质量控制手段，对多组分配方颗粒的质量控制有着重要意义。高效液相色谱、超高液相色谱、MS 等技术常用于建立配方颗粒的指纹图谱或特征图谱。王赵等[26]利用HPLC 指纹图谱对比不同厂家的金银花配方颗粒的质量，共检测29 批次，确证了17 个共有峰，指认出10 个特征峰；结合聚类分析样品按厂家基本可聚为一类，其中绿原酸特征峰对指纹图谱影响最大。王晓伟等[27]利用高效液相色谱-二极管阵列检测器-蒸发光检测器（HPLC-DAD-ELSD）联用技术建立19批柴胡配方颗粒的指纹图谱，不同检测器的共有峰不同。其中HPLC-DAD（210nm）指纹图谱共有峰14 个，HPLC-DAD（254nm）指纹图谱共有峰9 个；HPLCELSD 指纹图谱共有峰10 个。同时确认了柴胡皂苷a、柴胡皂苷b1、柴胡皂苷b2 及柴胡皂苷c 主成分峰。此外HPLC-MS/MS 等技术也用于配方颗粒的特征图谱的建立[28]。

2.3 配方颗粒等效性评价

配方颗粒与传统饮片的等效性评价是研究者一直致力解决的问题。有研究表明，通过指纹图谱数据结合聚类分自（CA）与主成分分析（PCA）[29]，以标准煎液与配方颗粒相似度为参考评价配方颗粒与传统中药饮片汤剂的相似性。也可以通过测定给药后试验动物的血清药物化学成分对配方颗粒的标准汤剂进行生物等效性研究[30]。谢平等[31]利用大鼠模型以UPLC-MS 定量分析方法测定大鼠血浆中三叶青藤叶配方颗粒新绿原酸、绿原酸、荭草苷、异荭草苷、异荭草苷-2'-O-鼠李糖苷五个效应组分的血药浓度，比较配方颗粒与汤剂在大鼠体内的药动学特性及生物等效性。结果表明三叶青藤配方颗粒与汤剂有生物等效性。韩月丹等[32]比较了相同生药量浓度下姜半夏配方颗粒与饮片煎剂对小鼠AML12 肝细胞毒性的差异，结果表明在相同生药浓度下，中药配方颗粒毒性比饮片煎剂小，这可能与中药配方颗粒制备过程中的加工制备方式有关。另有研究者利用化学相似性与生物等效性相结合来评价配方颗粒与传统汤剂的一致性[33-34]。

3 分析与思考

出膏率和转移率是标示中药中主要成分提出与转移的重要指标数据，标准汤剂的出膏率与转移率直接影响配方颗粒的质量与制作成本。若出膏率与转移率低，相同重量的原药材制备的配方颗粒产率降低，价格会随之升高。这必将影响配方颗粒的推广与市场占有率。从上述文献中可以发现，出膏率与中药的产地关系密切，这与中药的“道地性”理论相适应。这提示我们在制备标准汤剂或配方颗粒质量标准时需考虑不同产地药材差异性。

活性成分或质量标志物（Q-marker）是中药发挥临床疗效的基础，其含量也是评价配方颗粒与饮片一致性的重要指标。由于中药中成分复杂，《中国药典》在控制中药质量时多采用脂溶性成分，而配方颗粒要采用水煎煮的方式提取必然与《中药药典》规定的含量测定成分有差异。目前公布的统一标准中主要是关注配方颗粒的外观性状等特征，如何找到更适合配方颗粒质量控制的含量测定成分依然是配方颗粒质量控制的瓶颈。且对于配方颗粒的一致性评价方法过于单一，我们应将Q-marker 与动物实验相结合进行研究。既要控制配方颗粒与饮片在质量上的一致性，也要控制其生物等效性中的一致性。

在标准汤剂与配方颗粒的指纹图谱研究中高校液相与超高液相发挥了重要作用，但仅仅依靠此类检测技术不足以全面控制配方颗粒的质量。如挥发性成分与无紫外吸收的成分并不能被很好的检出。故在控制配方颗粒质量时我们需要借助多方检测形式如HPLC-MS 及气象色谱等。

4 结语

中药配方颗粒是适应形势下的中药饮片的传承与发展，改变了中药传统的汤剂服用方法。经过近年来研究者与企业的共同努力，中药饮片标准汤剂和中药配方颗粒的质量均一性、稳定性，临床疗效的等效性方面取得了长足发展。随着国家统一标准的范围越来越广，新的提取、浓缩、干燥、检测技术的发展，中药配方颗粒质量会更趋于稳定。中药配方颗粒会与传统饮片一起丰富中药的用药形式，使中医药现代化更上一层楼。