中医药对肝硬化患者肠道菌群的影响*

牛亚蒙 刘江凯

1河南中医药大学 (河南 郑州， 450000) 2.河南中医药大学第一附属医院

肝硬化是我国常见的慢性、进行性、弥漫性的终末期肝病。基于“肠-肝轴”理论，肠道菌群在肝硬化及其并发症的发生、发展中扮演着重要的角色。正常生理情况下，肠道菌群作为一道天然屏障保持着动态平衡。肝硬化时，由于各种原因导致肠黏膜屏障受损、小肠细菌过度生长和移位、肠道免疫功能下降，进一步加重肝硬化的发展，形成恶性循环。纠正肠道菌群失衡有助于改善肝功能及肠道内环境，减少相关并发症的发生。近年来中医药在防治肝硬化肠道菌群失调方面取得了初步进展，本文围绕中医药对肝硬化肠道菌群的影响进行综述。

1 中医理论对肝硬化肠道菌群失调的认识

中医理论从整体观念出发多角度地认识肝硬化肠道菌群失衡。阴阳学说作为中医理论的基础核心，揭示了疾病的发生发展规律。肠道菌群作为肠道微生态研究的核心，与阴阳平衡具有相通性[1]。阴阳失衡导致正邪交争，在肠道微生态则表现为菌群的紊乱。藏象学说在阴阳学说的基础上进一步发展而来，各脏腑间的相互作用体现了阴阳互根互用、相互传变的原则。其中肝与脾、肝与大肠关系的阐释与现代医学中“肠-肝轴”学说不谋而合。

1.1 阴阳学说 《内经》记载：“阴平阳秘，精神乃至”。阴阳学说认为，人与肠道菌群之间呈对立统一，有益菌与致病菌相互竞争、互为消长从而保持动态平衡。肝硬化时肠道菌群常表现为有益菌的减少和致病菌的增多，即平衡状态打破，进而加重肝硬化的发展。故临床上常以益气扶正之法扶植有益菌或加强清热解毒抑制致病菌从而纠正肠道菌群的阴阳失衡。根据中医体质学相关理论，体质偏颇往往基于阴阳失衡，不同的体质类型可表现出不同的菌群结构，从而影响疾病的发展[2]。

1.2 藏象学说 《医学入门·脏腑》有云：“肝与大肠相通”。在此基础上，陈英杰[3]提出“肝寄腑于大肠”，即肝借道大肠降气泄浊以保持其生理功能正常，同时肝的正常疏泄又为大肠顺利降浊提供条件。《医医病书》记载：“胆无出路, 借小肠以为出路”。现代研究表明，胆汁酸具有抑菌和抗菌特性，胆汁淤积使得抑菌作用减弱，导致肠道细菌过度生长，而菌群的失衡又引起胆汁酸生成和肠道重吸收的改变，进而形成恶性循环[4]。故中医治疗上遵循肝病宜疏大肠，大肠病宜平肝的原则。“肝脾理论”强调，肝与脾在生理上相互协调、相互为用，病理上相互影响、相互传变。“脾”的功能涵盖了现代狭义的“胃肠”功能。脾的运化、小肠的泌别清浊以及大肠的传化糟粕是肠道吸收精微物质、排出有毒物质即升清降浊的过程，对维持人体正常生命活动，抵御外邪侵袭具有重要作用，是肠道屏障功能的体现，与现代医学中肠道菌群参与宿主免疫与营养代谢功能的机制具有相似之处。

1.3 正邪学说 《素问》有云：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。正邪学说认为，疾病的发生发展取决于正邪双方的盛衰变化，而肠道微生态的变化与正邪学说的本质存在互通性[5]。有研究将有益菌、微生态平衡或免疫功能正常比作“正气”，将病原微生物、免疫失调等概括为“邪气”，正邪交争致使机体与肠道菌群稳态破坏，肠道菌群相互作用失调，从而导致菌群紊乱，进一步加重疾病的发展。肝硬化患者肠道菌群失调总以正虚为本，尤以脾虚为关键，故治疗上遵循扶正祛邪的原则，强调肝脾同治为要。

2 分型论治肝硬化肠道菌群失调

整体观念和辨证论治是中医学的基本特点，由于肝硬化不同证型的患者肠道菌群失调的症候表现及菌群结构的不同，决定了不同证型的治疗有所差异，但以改善肠道微生态、缓解肝硬化患者临床症状及防治相关并发症为要。

2.1 肝郁脾虚型 《金匮要略》记载：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝主疏泄，喜调达而恶抑郁，脾主运化，为气机升降之枢纽，两者共同调畅气机之升降出入以维持人体正常生命活动。肝硬化初期因肝脾失调出现嗳气、抑郁、腹胀、腹泻、便秘等症候表现，离不开肠道菌群的参与，该机制与“脑-肠轴”密切相关。研究证实，肝郁脾虚型患者肠道菌群失调在消化系统中主要表现为胃动素、胃泌素、胆囊收缩素的分泌异常及胃肠运动障碍等[6]。逍遥散有助于改善免疫性肝纤维化模型大鼠胃动素、胃肠功能及TLR4的表达，恢复部分菌群的正常结构，使内毒素释放减少，纤维化得以改善，体现了“肝病实脾”的原则[7]。此外，肝硬化患者往往存在焦虑、紧张等情志异常之表现，导致胃肠功能紊乱，影响肠道微生态平衡，故治疗上注重疏肝解郁，调和肝脾，运用柴胡疏肝散、痛泻要方等减轻胃肠道症状，改善肠道菌群失调，延缓肝硬化发展。

2.2 脾虚湿困型 脾为“后天之本，气血生化之源”。脾胃升降运化功能的正常依赖肠道菌群的平衡，受肠道菌群的影响。肝硬化肠道菌群失调患者以脾虚湿困型最为多见，且往往存在“泄泻”之表现[8]。故治疗上以健脾益气，化湿止泻来调节肠道菌群。杨旭东等[9]观察发现，参苓白术散作为治疗脾虚湿盛证的代表方能够增加脾虚型大鼠肠道类杆菌、双歧杆菌等有益菌的种类及数量，降低结肠内肠杆菌等有害菌的数量，从而对肠组织和细胞的损伤起到防护作用。邬艳波等[10]运用加味胃苓汤治疗肝硬化腹水患者发现，患者肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌数量显著下降，拟杆菌、乳酸杆菌数量明显上升。“脾者，主为卫”。卫气由脾胃之水谷精微所化生，其抵御外邪的作用与现代免疫功能相似。脾虚湿困易致机体防御与免疫功能失调，从而影响肠道免疫平衡，导致肠黏膜屏障受损，肠道菌群紊乱[11]。卢林等[12]研究发现脾虚湿盛泄泻患者服用健脾渗湿汤能够改善机体免疫，直接促进双歧杆菌等有益菌的生长，使舌苔菌群和舌象恢复正常。

2.3 湿热蕴结型 《素问·六元正纪大论》记载：“溽暑湿热相搏……民病黄瘅而为跗肿”。湿热蕴结证是肝硬化常见的中医临床证型，患者往往存在口苦、口臭、脘腹胀满、大便黏滞臭秽等潜在特殊的肠道微生态表现。研究发现，肠道菌群在湿热型与非湿热型肝病患者中表现出明显差异性[13,14]。基于OTU水平的网络分析显示乙型肝炎患者湿热型表现出更严重的肠道菌群紊乱，主要为机会致病菌丰度的上升和益生菌丰度的下降。此外，湿热证较脾虚证表现出更加明显的细菌密度及比例的上升，包括革兰氏菌及HP感染，一定程度上表明了湿热证型患者存在较为明显的炎症及感染[15]。有研究指出，小肠细菌过度生长归属于中医肝积的“湿热证”范畴，香连平胃散能够改善肝硬化患者的肝功能，抑制小肠细菌的过度繁殖，恢复小肠动力并促进胆红素的排出[16]。安永辉等[17]研究发现，茵陈四苓散能够提高乳杆菌、双歧杆菌数量，减少肠球菌数量，改善双歧杆菌/大肠杆菌比值，降低乙型肝炎患者二胺氧化酶、D-乳酸水平，改善肠道屏障功能，重塑患者肠道微生态环境。

2.4 热毒血瘀型 中医认为，肝硬化内毒素血症与热毒、瘀血等因素密切相关。李树志等[18]将肝硬化内毒素血症归因于肠毒作祟。肠毒日久，耗伤气阴，损伤肝络，导致瘀血内阻，易对肝脏形成“二次打击”。故治疗上主张运用“中医下法”以通腑泻热、攻下消毒、活血化瘀。毒消肝清丸通过增加bcl-2并抑制bax蛋白表达，从而减轻肝硬化患者肠黏膜损害，保护其屏障的完整性，减少内毒素吸收，改善血脑屏障功能，防治肝性脑病[19]。现代医学中内毒素血症引起的肠道微循环障碍、凝血机制紊乱与中医瘀血内阻基本一致。赵永雪等[20]运用葛根芩连汤治疗热毒血瘀型肝硬化内毒素血症患者，可有效改善其凝血功能，加强微循环，减轻肠黏膜损伤，降低内毒素水平。正肝汤通过健脾扶正化瘀之法减轻正虚血瘀型肝硬化大鼠肠黏膜下血管扩张瘀血，调节肠黏膜通透性及肝组织胶原沉积，从而改善内毒素血症与肠道细菌移位[21]。

2.5 脾肾阳虚型 肝硬化总属本虚标实之证，疾病后期多以脾阳虚或(脾)肾阳虚为主。Lin等[22]采用基于LC-QTOFMS的代谢组学和16S r RNA测序方法对脾阳虚患者进行综合代谢和微生物分析发现，脾阳虚患者Firmicutes丰度较高而Bacteroides丰度低，F/B比值高于健康组。肠道菌群参与脾阳虚患者宿主能量代谢、粘膜完整性功能、胆汁酸代谢以及多糖分解。周晓玲等[23]发现高剂量理中汤较低剂量理中汤能够更明显地减少乙型肝炎肝硬化代偿期患者肠道致病菌如肠杆菌、肠球菌、韦荣球菌的含量，增加有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌生长，改善胃肠道症状，降低内毒素及炎性因子水平。此外，在体质与肠道菌群的相关研究中发现，阳虚质存在肠道菌群失调及免疫代谢紊乱，表现为阳虚质人群消化道微生物产生的腐败产物增多，使得尿液中二甲胺、马尿酸含量增多,从而成为阳虚质人群易患某些肠道疾病的重要因素[24]。

3 单味中药对肝硬化肠道菌群的影响

随着现代药理学及分子生物学的发展，越来越多研究表明中药与肠道菌群关系密切。一方面，肠道菌群通过不同途径参与中药的转化代谢与吸收，从而更好地发挥中药的疗效；另一方面，中药能够通过调节肠道菌群的结构及数量改善机体肠道微生态。补虚药作为调节肝硬化患者肠道菌群的常用药，体现了扶正以固本的原则。研究发现，含有多糖、皂苷和黄酮等活性成分的补益药能够扶植肠道有益菌的生长，起到益生元的效果[25]。黄芪多糖通过降低肠球菌、肠杆菌含量，增加双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，恢复大鼠肠道菌群比例，控制肝脏细菌移位[26]。功效补肾的补骨脂可增强肠道抗氧化能力,促进肠黏膜修复[27]。苦寒清热类药物对肝硬化内毒素血症患者有重要的意义，主要表现在对其肠道有害菌的抑制和抗炎解毒等方面。大黄能够直接抑制大肠埃希菌、葡萄球菌、肠球菌及变形杆菌等有害菌繁殖，保护肠黏膜屏障，降低炎症水平，且其“泻下”之功可使沉积的有毒物质从大便排出[28]。利水渗湿药通过抑制促炎因子表达调节肠道菌群失调。如茯苓具有抗炎、抗肝纤维化、调节免疫等生物活性，能够较好地抑制大肠杆菌、变形杆菌等繁殖，且高剂量茯苓能够显著提高肠道内双歧杆菌的水平[29]。薏苡仁提取物能够抑制肠黏膜的氧化损伤及促炎因子的表达，对肠道菌群起到调节作用[30]。丹参、川芎、郁金等活血化瘀类中药均被验证能够促进肠黏膜上皮损伤的修复，改善肠黏膜微循环，从而降低肝硬化大鼠的内毒素水平[31]。理气药往往能够促进胃肠运动、胆汁分泌及抑制炎性细胞因子表达。研究发现枳实、厚朴能够加快肠道电活动，增加肠道平滑肌张力，促进肠道蠕动，从而加速肠道内有毒物质的清除，预防或减轻内毒素血症[32, 33]。木香善行胃肠之气，具有双向调节胃肠功能的作用，一方面刺激胃肠激素分泌，兴奋胃肠平滑肌，对胃排空和肠推动具有促进作用，另一方面通过抑制胃肠平滑肌痉挛起到抗炎效果[34]。

4 中医外治法对肝硬化肠道菌群的影响

《理瀹骈文》记载：“外治之理, 即内治之理, 外治之药, 亦即内治之药，所异者, 法耳”。外治法是中医的特色疗法，以其便捷安全的操作和显而易见的疗效被现代人所广泛接受。针灸通过调和阴阳、补虚泄实、扶正祛邪等作用纠正肠道菌群失调的同时亦可调控脾胃功能。许维丹等[35]运用针灸天枢穴配合扶脾调肝汤调节肝硬化患者肠道菌群，降低血氨及内毒素水平，延缓肝硬化的发展。刘向津等[36]运用温针灸改善肝硬化患者腹泻症状，从而恢复肠道微生态环境。中药灌肠法的运用能够有效缓解肝硬化患者因腹胀而限制水量的问题，并通过药物直接作用于肠道而减少肝脏代谢，加速药物的吸收和有毒物质的排出。周莹等[37]研究发现，芍丹承气汤灌肠能够促进肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者肠道蠕动及加快细菌、内毒素的排出，改善肠道内环境，从而减少并发症的风险。姚金侠等[38]运用益气消鼓汤合利水贴治疗乙型肝炎肝硬化腹水患者疗效较好，表现为双歧杆菌、乳杆菌含量的升高和梭菌、肠球菌、肠埃希菌属数量的下降，减少菌群移位，延缓肝硬化发展。施维群等[39]对肝硬化内毒素血症患者运用中药脐部贴敷剂治疗，从而改善患者肝功能及肠道微循环，降低内毒素及血氨水平,且无明显毒副作用。

5 问题及展望

中医药运用整体观念和辨证论治的原则调节肝硬化肠道菌群的疗效确切，即在对不同病证进行治疗的同时能够兼顾整体的调理，体现了中医治疗的优势。但仍存在一些不足，如目前对中医药与肠道菌群的相关研究主要集中在单味药或中药复方对肠道菌群失调的疗效研究上，对肠道微生态调节的具体作用机制尚不确切，对中药分子领域的研究和不同中医病证模型肠道菌群的相关研究开展较少，设计思路较为单一。加之缺乏公认的证候模型和肠道菌群高度的个体化与易感性，使得中医药相关研究步履维艰。如能通过更合理、更全面的研究设计进一步明确中医药在调节肝硬化患者肠道菌群中的作用机制，发挥中医药的优势纠正失调的菌群结构，预防肝硬化并发症的发生及进展，则可为临床诊疗肝硬化提供新的思路和方法，提高肝硬化的防治水平。