开玄通络法调控肝窦内皮细胞窗孔抗肝纤维化的理论基础分析*

王 龙 冯贤荣 杨 宇 王宝家△

1.宁夏医科大学中医学院 (宁夏 银川， 750000) 2.成都中医药大学附属医院 3.成都中医药大学基础医学院

玄府理论作为中医学整体的重要部分，近年来在临床中逐渐得到应用，尤其在眼科、皮肤科、内分泌科相关疾病中取得了一定的成效。玄府郁闭作为一个普遍的基本病机概念，适用于任何结构和层次的病变，可出现于临床各科的病变中[1]。开通玄府法是针对“玄府郁闭为百病之根”这一基本病机的基本治法，是从玄府这一新视角为切入点分析疾病的证候特点从而遣方用药的方法。开通玄府法的基本原则就是消除引起玄府这一微观孔道闭塞的病因，包括外感邪气的侵袭、内在病理产物的堆积等，从而恢复玄府的开放流通功能，畅达气血津液精神的升降出入[1]。

玄府不仅是微观的结构概念，而且存在相应的微观实质，笔者认为肝络玄府与肝窦内皮细胞(LSECs)窗孔具有共同的科学内涵，LSECs窗孔可能是肝络玄府的微观实质。大量研究表明调控LSECs窗孔逆转肝窦毛细血管化是抗肝纤维化的重要作用机制，因此基于玄府理论的开玄通络法抗肝纤维化的作用机制可能与其调控LSECs窗孔，逆转肝窦毛细血管化有关。

1 玄府理论概述

“玄府”一词首见于《素问·水热穴论篇》: “所谓玄府者，汗空也”，玄府特指汗孔。金元医家刘完素在继承这一学术思想的同时，并加以发展和延伸，提出“玄府者，无物不有，人之脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也”。自此，玄府便有广义和狭义之分：狭义玄府即为《黄帝内经》所论之玄府，特指皮肤之汗孔或毛孔；广义之玄府即为刘氏之论，玄府为无物不有、无微不至，遍布于人体各处的一类具有运行气机、流通津液、渗灌气血、运转神机功能的微细孔道结构。

现今，随着后世医家对于玄府学说的不断补充和完善，逐步构建起了系统的玄府理论体系。玄府在生理上具有普遍存在、结构微观、窍道合一的特性[2]。普遍存在性，刘氏所论之玄府广泛存在于世间万物、无物不有，在人体则遍布于脏腑、经络、四肢百骸、五官九窍等，且其分布之广、无处不到、无微不至；结构微观性，玄冥幽微、形态至微、肉眼难觅的微观结构，谓其“玄微府”[1]；窍道合一性，兼具窍、道的共同属性，既具有存在于人体的无数孔窍，又包含各个孔窍之间纵横交错的微细腔道，共同组成气血津液精神升降出入的道路门户[1]。

在生理功能上强调以通为用，以闭为逆，贵开忌合。玄府为机体内的最细微的结构单元和功能单位[3]，具有疏通气血津液精神之能，玄府畅通疏利，气血津液精神环流输布、运转往复，达于全身各处，则阴阳平衡、脏腑调和、人随和安；在病理上，玄府可因外邪侵袭、气机郁结、痰瘀阻滞而出现“闭、塞、郁、滞”之变，也可因脏腑虚弱、气血不足，失于濡养和激发，因虚而滞。无论哪种病变，玄府通利开阖功能障碍，气血津液流通渗灌失调，神机运转失常，阴阳失和，都可概括为玄府郁闭。玄府郁闭是多种疾病的病理基础和基本病机，是万病之源，而开通玄府是中医学的基本治法之一[2]。

2 开玄通络法治疗肝纤维化

肝纤维化是多种肝病形成和发展的共同病理特征，如病毒性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病等。中医临床以肝积、胁痛、鼓胀、黄疸等为辨治范畴。肝纤维化病程迁延, 病机错综复杂，现代医家宗叶天士“久病入络”、“久痛入络”之说，对肝纤维化多以络病立论，以活血化瘀，畅通肝络为基本治法。正气虚弱，湿热客于络脉，由气累血，因虚致瘀，痰瘀互结，留滞肝络是肝纤维化发生的病理基础[4]，叶氏言“初为气结在经，久则血伤入络”，“乃由经及络也”。络脉与玄府俱为气血津液出入的微细结构，玄府更为微观，强调“孔窍”的结构特点；络脉较为宏观，更强调“通道”的结构特点。

玄府是络脉系统中最微小结构孙络的进一步分化，在生理上两者都具有以通为顺的特点，在病理上玄府与络脉都具有闭、塞、不通的特征。故而认为，气液、营卫、精神、津血出入于玄府，流行于络脉，玄府当为络脉之门户[5]。玄府开阖正常，肝络道路通畅，气血津液出入运动协调平衡，则肝能疏泄调节气机，疏通气血出入，维持正常的生理功能；玄府闭塞，门户关闭，则肝络失通，气血津液出入障碍，失于输布而成痰瘀阻滞肝络之实证；失于濡养而成肝络失荣之虚证。

肝纤维化发生过程中虽有湿热、痰凝、血瘀、正虚等诸多变证，病理因素为虚、瘀、痰、毒交织锢结，但究其病机关键实为肝络玄府郁闭，其病理发展当以玄府郁闭-肝络瘀阻为主线，疾病发展过程中出现其他兼证，当细细审查，明确病因。

根据肝络玄府“以通为顺，以闭为逆”，而立开玄通络法。宗叶天士络病“络以通为用”的基本治则，当以活血化瘀为基础，兼以清化湿毒，去痰化浊，药用桃仁、丹参、赤芍、郁金、莪术、三棱等。久病伤气耗血，络脉空虚，当益气养血，以补为通，药用太子参、黄芪、党参、白术、当归等。

开玄是以辛窜宣通之品直接作用于病变玄府，开启玄府的郁闭，使之恢复通利，原则上可用于各种原因引起的玄府郁闭，如辛温类的风药、辛窜虫类药、辛香开窍药等以通利、宣透、破开闭塞之玄府，此为治本之法。

肝络玄府郁闭，在通络的基础上，当合用风药、虫药。风药味薄气轻辛散, 药性升浮，可疏通肝络玄府郁闭，畅达气血出入[6]，如柴胡疏肝散、逍遥散、柴胡桂枝汤等，药如柴胡、薄荷、羌活、细辛等。虫类药可辛窜搜风通络，宣通气血，以通玄透玄[7]，如薛氏三甲散、大黄虫丸等，药如鳖甲、僵蚕、蜈蚣等。

肝纤维化发展过程中，肝络玄府郁闭的程度不同，病机各有侧重，因此开玄通络法用药当配伍有度，根据不同病理阶段灵活运用。

3 LSECs窗孔与肝络玄府

玄府不仅是微观的结构概念，而且存在相对应的微观实质，现代医学的微循环、离子通道、细胞间隙等与玄府具有相似性[1]。肝玄府是存在于肝脏的微观结构，有医家提出其与LSECs窗孔具有共同的科学内涵。

孙学刚[8]认为，肝窦内皮细胞窗口构成的肝筛结构可能是肝主疏泄调节气机及水谷精微的超微结构。

黄文强[9]进而认为肝窦内皮细胞窗口构成的肝筛结构是窦周间隙内外进行物质交换的微观通道，与肝内玄府在结构层次上的微观性物质交换与信息交流的通道性等方面具有共同内涵，提出肝玄府及其与窗孔结构可能相关的假说，为肝玄府理论研究提供形态学的依据。

马继征[10]认为肝脏微循环基本单位的肝窦，其在解剖结构、生理功能、病理改变、临床症状等方面的表现，与肝络具有相似和相通性，基于以上的认识，笔者进一步认为肝络进一步分化的玄府结构，即肝络玄府是位于肝窦壁的LSECs窗孔可能的微观实质。

3.1 形态结构具象 玄府是以中医“象”思维的方式还原的微小孔道结构[3]，玄府遍布于人体四肢百骸，五官九窍、脏腑、经络，是人体最细微的结构单元。《灵枢·脉度》言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，指出络脉从经脉分支而出，又逐级分化为横络、细络、孙络等不同层次，其中孙络最为细小。清末周学海谓：“细络即玄府也”。

王明杰[1]指出玄府应属于经络系统中最细小的孙络进一步的分化，相当于现代解剖学中的毛细血管。赵庆[11]认为络脉是全身的细小通道，而玄府则是络脉道路上的孔道。相应的，肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管，肝血窦宽大而不规则，直径9～12 μm，占肝实质的容积较大，共同构成肝内丰富的微血管网络，LSECs是存在于肝血窦的内皮细胞，是肝窦壁的主要组成细胞，其独特的结构及功能在肝脏的生理和病理过程中发挥重要作用。

扫描电镜观察新分离的LSECs可以看见它的细胞膜上布满(100～150)nm大小的无隔膜窗孔，从而使整个细胞呈筛形状，同时随着肝脏的生理病理改变而具有动态的开合属性。它们的大小和数量取决于它们在肝脏中的位置，在门静脉周围每个筛板上有较大但较少的孔，而在肝小叶中心区域，每个筛板上的孔更小但数量更多[12]。从形态结构来看，肝窦-LSECs窗孔与肝络-玄府具有类似之处。

3.2 生理功能相似 络脉遍布全身，沟通内外表里，内入脏腑、筋、骨，外出肌肉、皮肤、毛孔，形成具有渗灌气血、互渗津血、贯通营卫的网络系统。肝藏血，主疏泄，依赖于肝络的疏通畅达才能调节气机升降，调节气血出入。玄府同样作为气血津液升降出入的孔道，是更为微细的结构，玄府这一“门户”的通利保证了络脉气血的环流输布。朱凤娟[13]认为络的生理功能的实现是通过“玄府”开阖完成的，络脉是营卫气血运行的通道, 而营卫气血的运行离不开玄府的开阖通利，同样，玄府的开阖有序需要络脉流通的气血津微的滋润濡养，因此两者生理上都具有疏通气血津液的功能，且互相协调补充，共同维持肝脏功能的正常运行。

LSECs不仅是肝窦壁的重要组成部分，其细胞膜上的窗孔结构直接参与了肝脏的生理功能的正常运行。正常LSECs表面有窗孔，内皮下缺乏完整的基底膜，是肝细胞与肝窦血液间物质交换的重要通道。一般认为肝窦是调节肝内血流及物质交换和为肝细胞提供营养的主要场所，组成肝窦壁的LSECs通过改变窗孔的直径及数量调节肝窦内微循环。LSECs窗孔常聚集形成筛板，具有很强的渗透性，在物质交换中起“双向滤筛”的作用，代谢物，血浆蛋白、溶质及小于窗孔直径的乳糜颗粒可以自由通过窗孔，到达狄氏间隙[14]，进而被肝细胞(ECs)或肝星状细胞(HSCs)所吸收。因此有窗孔的LSECs是保证肝窦血液和肝细胞间物质交换的基本条件。从生理功能来看，肝络-玄府与肝窦-LSECs窗孔在调节“营养物质”的传导、吸收和排泄上具有相似性，它们正常的开阖通利是肝脏正常生理活动的基本保障。

3.3 病理机制契合 LSECs是防护肝脏免受损伤的第一道防线[15]，在肝纤维化的形成过程中，LSECs的表型发生改变，LSECs窗孔逐渐减少或消失，内皮下基底膜逐渐增厚，形成类似于连续性的毛细血管，这种形态学的改变被称为肝窦毛细血管化。肝血窦毛细血管化通过屏障肝细胞，减弱肝血窦与肝细胞之间的氧和营养物质的交换，从而加重肝细胞的损伤，促使狄氏间隙的细胞外基质(ECM)不断沉积，导致肝纤维化的发生和发展。其中，LSECs失窗孔以及内皮下基底膜的形成是肝窦毛细血管化形成的两个重要特征。

大量研究表明人、老鼠、家兔的肝纤维化模型会表现出LSECs的失窗孔和内皮下基底膜的出现，LSECs的失窗孔使得内皮增厚和过量的Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等细胞外基质的主要成分沉积在Disse间隙，而这些成分的堆积又可作用于LSECs，使得窗孔数量逐渐减少甚至消失[16]，如此形成恶性循环，肝窦血流阻力增加，阻碍许多底物通过Disse间隙从肝窦转移入肝细胞，进而加重肝脏的损伤。由此可见，窗孔结构是窦周间隙内外进行物质交换的微观通道，也是维持肝血窦输送营养物质的基本结构，窗孔消失、数量减少则会引起肝窦毛细血管化进而导致肝纤维化的发生。

如前所述，基于玄府理论的肝纤维化的基本病机是以肝络玄府郁闭，气血津液通行障碍，进而引起肝纤维化的发生。肝络瘀滞-玄府郁闭与肝窦毛细血管化-LSECs窗孔消失，在引起肝纤维化的病理发展上具有一定的吻合度。

综上所述，“肝络玄府”与 LSECs 窗孔在形态和功能上具有相似性，两者都是一种精微物质流通的微小孔道，都具有微观性、开阖性、通利性等特性，都具有维系物质交换和信息交流的生理功能。在肝纤维化疾病发生过程中，肝络玄府闭郁的基本病机与 LSECs失窗孔形成的病理机制相契合，均因为相似的微观孔道闭合或消失，导致“气血津液”或“营养物质”流通出入障碍，进而引起肝脏的病理改变。

4 讨论

肝纤维化是肝脏损伤后修复愈合的病理过程，早期的防治可以逆转肝纤维化。肝窦毛细血管化是肝纤维化形成过程中的特征性的病理改变，LSECs窗孔在其中发挥了重要作用，调控LSECs窗孔逆转肝窦毛细血管化是抗肝纤维化的有效机制之一。肝络玄府郁闭是肝纤维化的病机关键，肝络瘀阻-玄府闭塞与肝窦毛细血管化-LSECs窗孔消失在形态结构、生理功能、病理机制上具有一定的吻合度，因此立开玄通络法，探究其是否可以作用于LSECS窗孔，逆转肝窦毛细血管化抗肝纤维化可为揭示肝络玄府的科学内涵提供部分实证依据，且为今后治疗肝纤维化拓展理法方药范围。