细胞周期蛋白D与女性恶性肿瘤的关系

宋 硕，张 颖，陈国通，谭晓瑜，郑楚丽

（1.广东医科大学，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属医院，广东 湛江 524000）

细胞周期蛋白（Cyclins）是一个由29种蛋白质组成的大家族，分子量35～90 kDa，主要分为3大类：Ⅰ组又称为Cyclin B组，它是由Cyclin A、B、D、E、F、G、J、I和O组成；Ⅱ组与Cyclin Y对应；Ⅲ组即Cyclin C组，由Cyclin C、H、K、L和T组成[1]。细胞周期蛋白的主要作用是参与细胞周期的调控，细胞的有丝分裂周期分为4个阶段，即有丝分裂（M）期、细胞DNA合成（S）期、M和S期之间的第一间隙（G1）期和S和M期之间的第二间隙（G2）期。有丝分裂是重要的细胞生长机制之一，细胞周期蛋白A、B、D和E依靠其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 1、2、4和6，通过磷酸化来调控细胞周期进程，参与各个细胞周期中蛋白的合成以及细胞周期蛋白依赖性激酶在特定细胞周期阶段的激活，协调DNA复制和细胞分裂，被证明与肿瘤的发生发展关系密切[2-5]。大量研究表明[6-9]，Cyclins在口腔癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤中都有表达。此外，女性恶性肿瘤的发生、发展与Cyclin D的表达异常密切相关[10-13]。本文就Cyclin D的分类及功能、Cyclin D与女性恶性肿瘤的关系作一综述，以期为女性恶性肿瘤诊断治疗提供参考。

1 细胞周期蛋白D的分类及功能

Cyclin D主要包括Cyclin D1，Cyclin D2和Cyclin D3，分别位于11q13、12q13和6q21，这3种细胞周期蛋白通常单独或联合表达，具有底物特异性[14]。一些细胞外信号，如生长因子受体激活和整合素衍生的粘附信号，通过影响Cyclin D的转录、翻译和降解，从而将有丝分裂、分化与细胞周期联系在一起[15]。在这些细胞外信号的刺激下，Cyclin D与CDK形成活化激酶复合物，使肿瘤抑制蛋白pRB磷酸化并失活，导致转录因子E2F释放和上调，靶向调控cdk2、cdc25、CCNA和CCNE表达，促使细胞周期从G1期进入S期，从而促进肿瘤细胞生长[16]。

Jirawatnotai S等[17]研究通过双免疫亲和纯化和质谱鉴定了132个与Cyclin D1相互作用的蛋白，并采用分子功能富集分析证明Cyclin D1参与了DNA损伤途径。在DNA损伤条件下，BRCA2与Cyclin D1相互作用，将Cyclin D1募集到DNA损伤部位，从而影响乳腺癌、卵巢癌等发病机制。此外，Cyclin D1还可以通过调节血管生成因子及肿瘤相关的巨噬细胞，从而影响肿瘤生长[18]。研究表明[19]，肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤组织中最丰富的免疫细胞群，可增强肿瘤的恶性进展以及转移能力。而Cyclin D2是通过调控巨噬免疫细胞群中的CD5+B细胞增殖，从而对肿瘤的生长转移产生影响[20]。Cyclin D3则是T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）主要表达的细胞周期蛋白类型，在该疾病中Cyclin D1、Cyclin D2的表达水平较低[21]。有研究发现[22]，Cyclin D1和Cyclin D2具有高度同源性，可通过参与调节多种转录因子的表达，从而抑制细胞生长，促进肿瘤细胞的分裂增殖。与Cyclin D1和Cyclin D2不同的是，Cyclin D3还可与一些蛋白质、核受体等相互作用。

2 细胞周期蛋白D与女性恶性肿瘤的关系

2.1 乳腺癌 乳腺癌是目前女性发病率最高的恶性肿瘤，据统计[22]，2019年乳腺癌占所有女性新发癌症诊断的30%。研究表明[23]，Cyclin D位于乳腺癌1(BRCA1)/ERα 结合位点，可以与雌激素受体相互作用，激活并增强雌激素受体介导的转录，调节乳腺上皮细胞的增殖，与乳腺癌的发生、发展关系密切。任晓东等[10]研究发现，Cyclin D调控乳腺癌细胞的侵袭/迁移，乳腺癌组织中Cyclin D蛋白的表达显著高于正常乳腺组织，并且Cyclin D蛋白的表达与乳腺癌腋窝淋巴结转移相关。江咏梅等[24]研究发现，Cyclin D与乳腺癌易感基因1（BRCA1）联合检测诊断乳腺癌，可有效提高对乳腺癌诊断的灵敏度。Pestell TG等[25]研究表明，在浸润性乳腺癌患者的基质成纤维细胞中，当Cyclin D的丰度增加大于30倍时，能增强癌症相关成纤维细胞（CAF）的表型，并诱导许多生长因子和趋化因子，促进乳腺癌上皮细胞增殖并减少乳腺癌上皮细胞凋亡，增加了乳腺癌巨噬细胞的募集和肿瘤周围血管生成，与乳腺癌预后不良结局相关。除了对肿瘤恶性行为的影响，Cyclin D在乳腺癌耐药机制中也发挥着一定作用，研究发现[26]，Cyclin D的过度表达与患者对他莫昔芬等雌激素类药物的耐药性有关，这表明针对降低Cyclin D水平展开靶向治疗可能会对降低乳腺癌治疗耐药性有一定效果。

2.2 卵巢癌 卵巢癌处于妇科肿瘤病死率首位，5年存活率低于45%。因卵巢位于盆腔深处，早期症状不明显，大多数卵巢癌患者直至中晚期才被发现，这是造成卵巢癌高病死率的主要原因[27]。因此，寻找高灵敏度的检测方法对卵巢癌患者进行早期筛查，针对靶点治疗展开探索对降低卵巢癌患者的病死率具有重要意义。张志磊等[11]研究表明，Cyclin D蛋白的高表达与卵巢癌的病理分级、临床分期及肿瘤细胞的转移有关，可以用来预测卵巢癌患者的预后情况。近年来有研究发现Cyclin D通过被微小RNA靶向调控从而影响卵巢癌的发生发展，如微小RNA145通过靶向调控Cyclin D影响卵巢癌细胞的迁移和侵袭[28]；抑制HOTAIR可上调微小RNA206的表达，从而抑制卵巢癌中Cyclin D和Cyclin D的表达[29]；微小RNA16对Cyclin D的靶向调控作用则与卵巢癌治疗中顺铂的耐药性有关[30，31]，因此，卵巢癌中的Cyclin D高表达为解决卵巢癌复发和耐药的问题提供了新的治疗思路。

2.3 宫颈癌 宫颈癌的病死率居女性生殖系统恶性肿瘤的第2位，与人乳头瘤病毒（HPV）感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早、分娩次数过多、性传播疾病等有关。Cyclin D在细胞从G1转变到S相的过程中起重要作用，而HPV的持续感染能够使CyclinD的表达增加，进而加速细胞周期的进程并参与宫颈上皮内瘤变的疾病进展。邹冬玲等[12]研究发现，微小RNA29通过靶向调控Cyclin D参与宫颈癌的发生发展，与正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变组织相比，宫颈鳞状细胞癌组织中的Cyclin D表达水平上调，且Cyclin D表达水平与宫颈鳞癌的病理分级有关，因此Cyclin D在判断宫颈癌的分级及预后评估中具有重要的临床意义。此外，王宁等[32]及梁少强等[33]研究发现，Cyclin D基因位点多态性与汉族女性对宫颈癌前病变CIN3的易感性及高危型人乳头状瘤病毒高危型（HR-HPV）相关宫颈癌患者放疗敏感性及复发或转移风险相关，推测Cyclin D可能是宫颈癌放疗疗效及复发或转移的预测指标。

2.4 子宫内膜癌 子宫内膜癌病因目前尚不清楚，通常分为雌激素依赖型和非雌激素依赖型，后者预后差。雌激素依赖型子宫内膜癌的患者较年轻，常伴有肥胖、高血压、糖尿病、不孕或不育及绝经延迟、长期服用单一雌激素药物史等。早期治疗方式以手术切除为主，辅以放化疗。与其他女性生殖系统恶性肿瘤的治疗不同的是，孕激素对子宫内膜癌的治疗有一定效果，常用于晚期或复发子宫内膜癌，其机制可能是孕激素与子宫内膜癌细胞孕激素受体结合形成复合物进入细胞核，延缓DNA和RNA复制，抑制癌细胞增长。目前关于Cyclin D与子宫内膜癌的研究较少，严蓉蓉[13]采用免疫组化法来检测Cyclin D1在子宫内膜癌和正常子宫内膜的表达情况，结果发现Cyclin D1在子宫内膜癌中高表达，其主要存在于细胞核，部分存在于细胞质，并认为Cyclin D1的过表达与子宫内膜癌患者的年龄、绝经与否、组织学类型、病理分级、淋巴转移等无显著相关，与临床分期呈正相关。胡观丽等[34]研究显示，Cyclin D1在低分化和肌层浸润深度≥1/2的子宫内膜癌组织中具有较高的阳性表达率，Cyclin D1在子宫内膜癌中可能促进癌症的形成及进展。因此，针对细胞内Cyclin D1的表达情况开展对子宫内膜癌患者的早期筛查和动态监测，对监测子宫内膜癌的进展、判断恶性程度和评估患者预后具有一定的临床意义。

3 总结

乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等女性恶性肿瘤危害全球女性健康，影响女性生活质量。由于癌症的发生发展涉及多个抑癌基因及癌基因和多条信号转导通路，是一个非常复杂的过程，尽管对女性恶性肿瘤开展了很多研究，但女性恶性肿瘤的发病率和病死率仍较高。因此，寻找新的有效的女性恶性肿瘤的靶向治疗点十分必要。Cyclin D的过度表达与女性恶性肿瘤的发生、发展关系密切，但由于细胞周期调控机制复杂，Cyclin D与女性恶性肿瘤的关系还需要进一步深入研究，以期更好地为临床治疗提供参考。