肝门部胆管癌的光动力学治疗进展

施学兵，李炜，2，王敬晗，姜小清

（1.东方肝胆外科医院 胆道一科，上海 200438；2.上海中医药大学附属普陀医院 普外科，上海 200062）

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指来源于左、右二级肝管水平以下的肝门区胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肝内外胆管癌的50%～70%。HC具有沿胆管纵向生长及侵犯周围血管神经的特性，多数患者就诊时已处于局部进展期或出现远处转移，治疗困难、预后较差，仅30%的患者有根治性手术切除的机会，各中心报道术后实际5 年生存率14%～48%[1-3]。尽管根治性手术切除仍然是患者获得长期生存的最有效手段，但更多的HC患者需要能够提高生活质量、延长生存期的综合治疗方案。

目前，HC的姑息性综合治疗以通畅胆道引流为基础，以放化疗、靶向治疗和免疫疗法为主要辅助治疗手段。但HC的放化疗效果有限，靶向治疗和免疫治疗尚处于临床研究阶段，针对无法切除的HC，光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）是更为积极的针对肿瘤本身的治疗。现就PDT治疗肿瘤的机制及其在HC中的应用做一综述。

1 PDT治疗肿瘤的机制及优缺点

1.1 PDT的作用机制

PDT是通过静脉注射对肿瘤细胞具有较强亲和力的光敏剂，光敏剂进入体内后会在肿瘤组织中积聚，与正常组织形成浓度差，此时应用特定波长光源照射肿瘤组织，激活光敏剂，产生具有细胞毒性作用的氧自由基，从而高度选择性地破坏肿瘤细胞和肿瘤血供，达到治疗肿瘤的目的[4]。

1.2 PDT的三个要素：光敏剂、光源和激活路径

理想光敏剂应具有高靶向性、低毒性等特点。第1代光敏剂血卟啉衍生物（photofrin）在临床上取得了肯定的疗效，但存在一些不足。第2代光敏剂大多为卟啉类化合物的衍生物，相较于第一代，在杀伤效应、组织选择性等方面有所改进[5]。近年来飞速发展的第3 代光敏剂，旨在增强PDT的选择性和可控性，增强其杀伤肿瘤细胞的效应，避免光毒性反应[6]。光敏剂的研究进展也为PDT提供了广阔的发展前景。

光源的选择主要考虑：（1）与光敏剂的吸收光谱相匹配；（2）稳定的输出功率，并能有效的传输到病灶部位[7]，输出功率的稳定性是PDT疗效的保证。

光照通路需要合适的路径。例如胃肠道肿瘤可通过胃肠镜引导激光光纤接近肿瘤病变部位，胆管内肿瘤可通过ERCP或PTCD途径引导激光光纤，而开放手术和体表肿瘤则可采用非激光光源直接照射的形式。

1.3 PDT的优缺点

PDT具有肿瘤高选择性、创伤小等优点。但仍存在重要的缺陷：（1）给药-照光间期较长，常用的光敏剂给药后到适当的激活时间多为24～96 h，导致治疗流程繁琐；（2）残留的光敏剂吸收白光会引起的潜在副作用（如皮肤的光敏反应），故要求患者在治疗后较长时间（通常2周）避光[6]。随着近些年的研究进展，这些问题逐渐改善，也促进了PDT的临床应用。

PDT用于肿瘤治疗已有40余年的历史，随着介入技术的发展，将光纤引入胆道系统已不再困难，利用其对全身影响较小，具有微创、疗效好、不良反应少等优点，将PDT与支架内引流联合应用，可作为不可切除HC姑息治疗的选择方案之一。此外，亦有学者对PDT在HC新辅助治疗和术后辅助治疗中的应用进行了初步探索。

2 PDT在HC治疗中的应用

1991 年，McCaughan等[8]首次报道了成功应用PDT治疗不可切除的肝外胆管癌病例，随后，相关的动物实验和PDT在肝外胆管癌姑息治疗中的应用日益增多，但多数为小样本的回顾性或观察性研 究[9-11]。近年来，一些大样本的回顾性研究、随机对照研究和荟萃分析均证实了PDT在治疗HC方面的有效性和安全性。

2.1 PDT联合支架引流治疗HC

回顾性研究结果提示PDT联合支架治疗的显著疗效。Cheon等[12]回顾性分析了232 例HC患者资料，其中72 例接受PDT联合支架治疗和71 例仅接受支架引流，两组中位生存期为9.8 个月和7.3 个月（P=0.029），中位支架畅通时间为215 d和181 d（P=0.018），在亚组分析中发现术前低胆红素水平、接受多次PDT及发病后尽快接受PDT治疗是改善生存期的独立预测因素。Witzigmann等[13]回顾性分析了184例HC患者接受PDT与姑息手术（R1/R2切除）治疗的效果，PDT组中位生存期360 d、姑息手术组366 d。尽管PDT组患者的肿瘤进展程度比姑息手术组高，但是两组间中位生存期却无统计学差异，这表明对于无法获得根治性切除的HC患者，PDT的效果并不低于姑息性手术。高道键等[14]回顾了东方肝胆外科医院60例胆管癌及壶腹癌患者资料，单纯支架组与PDT联合支架组中位生存期分别为162 d和327 d（P=0.006），多因素回归分析显示PDT是患者生存时间的保护因素（P=0.012）。

在首个对不可切除胆管癌的PDT随机对照研究中，Ortner等[15]使用Photofrin作为光敏剂，与单纯塑料支架组相比，PDT联合塑料支架可以显著延长患者生存期（中位生存时间分别为493 dvs98 d，P＜0.001），同时可以提高患者生活质量、改善胆道引流效率，而不良事件发生率低。在入组的前39例患者中，PDT组患者获益巨大，以至于提前终止了该项临床研究。在另一项前瞻性随机对照研究中，Zoepf等[16]使用Photosan-3作为光敏剂得到了相似了结论：共入组32例HC患者，PDT联合支架治疗组中12 例经ERCP行激光照射，4 例经PTCD途径，PDT组与单纯支架引流组中位生存期为21个月和7个月（P=0.0109），但在PDT联合支架治疗组术后胆管炎的发生率高于对照组。值得注的是，近期的一项随机对照三期临床试验，Pereira等[17]得出了相反的结论，92 例局部晚期或远处转移的胆道肿瘤患者，随机分入PDT联合支架组和单纯支架组，联合治疗组获得了更差的总生存（6.2个月vs9.8个月，P=0.048）。需要说明的是，两组患者术后行辅助化疗的比例不一致（PDT组为28%，而单独支架组为52%），这一混杂因素干扰了试验结果。尽管如此，研究团队仍认为需慎重应用PDT，更推荐用于临床研究。

在一项荟萃分析中，Moole等[18]纳入10项研究、共402 例不可切除胆管癌患者，与单纯支架引流组相比，PDT联合支架治疗组的患者生存期显著延长（413 dvs183 d，P=0.0043），并且黄疸减退的效率、患者的生活质量、术后胆管炎的发生率均优于对照组。在PDT联合支架治疗组有10.5%的患者发生光敏反应，但均为自限性。

最新的随机对照研究得出了与既往不一致的结论。考虑到混杂因素（化疗）对结果的影响，以及绝大多数的研究支持PDT在胆道肿瘤姑息治疗中的积极作用，因此我们有理由认为失去手术机会的胆道肿瘤患者能从PDT治疗中获益。值得注意的是，既往大多数研究是回顾性或早期的前瞻性研究，随着PDT在胆道肿瘤中的应用越来越多，希望未来有更多高质量的研究证实这一结论。

此外，使用不同的光敏剂对PDT的治疗效果也会有影响。Wagner等[19]报道使用替莫泊芬作为光敏剂治疗29例不可切除HC患者，与Photofrin相比，替莫泊芬可显著延长患者局部肿瘤无进展时间（6.5个月vs4.3 个月，P＜0.001），提高患者6 个月生存率（83%vs70%，P＜0.01），所需重复治疗的次数亦更少（1次vs3次，P＜0.01），而中位总体生存期也有延长的趋势（15.4个月vs9.3个月，P=0.72）。但是在现阶段，尚缺乏比较不同光敏剂治疗HC效果的前瞻性随机对照研究。

2.2 PDT联合化疗治疗HC

除了单独应用外，PDT也可与化疗联合应用治疗胆管癌。Park等[20]研究发现PDT联合S-1治疗与单独PDT治疗相比，能够显著延长HC患者生存期，两组一年生存率（76.2%vs32%，P=0.003）和中位生存期（17个月vs8个月，P=0.005），均有统计学差异。Hong等[21]回顾性分析了PDT联合化疗与单独PDT治疗进展期HC的效果，发现联合治疗组中位生存期长于单独治疗组（538 dvs334 d，P=0.05），而联合化疗和接受多次PDT治疗是长期生存的独立预测因素。在最近的一项回顾性研究中，Gonzalez-Carmona等[22]将96例不可切除肝外胆管癌患者分为PDT联合化疗组、PDT组和化疗组，化疗方案以吉西他滨联合顺铂、吉西他滨单药或吉西他滨联合奥沙利铂为基础，三组中位生存期分别为20、15和10个月，PDT联合化疗组与单纯化疗组之间有统计学差异（P=0.022）。在多因素分析中，联合治疗、单独PDT、金属支架是长期生存的独立预测因素。虽然目前的研究结果表明PDT联合化疗可以延长晚期胆管癌患者的生存时间，仍需考虑到相关研究较少、缺乏前瞻性随机对照试验等问题，这一结论还有待更多高质量研究的支撑。

2.3 PDT新辅助治疗

HC手术切除率低，即便是获得R0切除的患者，其术后复发率可高达50%～70%[23]，尤其好发于吻合口和肝脏。为了预防HC术后复发，Berr等[24]最早尝试对1例Bismuth II型HC患者行术前PDT，切除标本后发现胆管内壁4 mm深度肿瘤均坏死，而在5～8 mm深度的胆管壁内仍可见有活性的肿瘤细胞，该患者随访18个月，未见肿瘤复发及胆肠吻合口狭窄。随后，该团队于2003 年报道了一项II期临床研究，纳入了7 例术前评估可能无法获得R0 切除的HC患者，行PDT后再接受手术治疗，所有患者均获得R0切除（3 例行联合右半肝切除，2 例行联合左半肝切除，1例行肝胰十二指肠切除，1例行肝移植联合胰十二指肠切除）[25]，随访16年，6例死亡，中位生存期3.2年，1例肝移植术后患者仍然存活，1年、3年、5年生存率分别为86%、57%和43%。与既往获得R0切除的对照组相比（中位生存期1.8年），中位生存期有所改善，但无显著性差异[26]。此外，对于等待肝移植的胆管癌患者，亦有采用PDT控制肿瘤进展的报道，并取得了预期效果[27]。

由此可见，PDT作为进展期HC的新辅助治疗是安全可行的，有可能起到降期、控制病变进展、预防复发的作用，有望改善进展期HC患者的生存期，但还需要高质量的前瞻性随机对照临床研究来进一步证实。

2.4 PDT的拓展性应用

根据现有文献报道，放化疗并不能给进展期肝外胆管癌患者带来明显的生存获益[28]，而PDT在多项回顾性研究及前瞻性随机对照研究中显示出巨大的潜力，有望成为进展期HC患者姑息治疗的标准方案[29]。除了姑息治疗外，术中和术后PDT的应用亦值得探索。

术中辅助性PDT的应用在膀胱癌、恶性胸膜间皮瘤、脑胶质瘤中已有相关报道。在一项多中心临床研究中，Filonenko等[30]对42 例未侵犯肌层的膀胱癌行经尿道切除联合术中PDT，术后一年复发率为22%，远低于文献报道的40%～80%的复发率，提示术中PDT可降低中高风险膀胱癌的复发率。Friedberg等[31]对38恶性胸膜间皮瘤采用根治性胸膜切除联合术中PDT，中位无复发生存期和总生存期分别为9.6个月和31.7个月，认为术中PDT有可能是延长生存期的原因之一。PDT在脑胶质瘤中的术中应用报道更多，术中荧光显影可以指导脑胶质瘤的手术切除，结合术中照射可显著改善患者生存质量、延缓肿瘤复发[32]。

由上述可见，术中辅助性PDT有可能降低肿瘤术后复发率，但PDT在胆道恶性肿瘤的术中应用尚未有报道。理论上讲，术中辅助性PDT有望进一步发挥PDT治疗胆管癌的优势：首先，扩大了应用范围，对于肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌和胆囊癌的术野均可进行照射；其次，开放手术进行照射操作更加便捷，术中照射的范围更广；第三，在PDT术中治疗时，光照区域的潜在残留肿瘤组织中光敏剂浓度高，会产生强烈细胞毒性，受到严重破坏，但对周围正常组织影响小；最后，患者术后恢复期对于避光的依从性更高，可降低皮肤光敏反应的发生率。故术中辅助性PDT将是胆道恶性肿瘤治疗中一个非常有潜力的发展方向。

术后辅助性PDT在胆道恶性肿瘤中的应用亦有报道，Nanashima等[33]报道了8例胆道恶性肿瘤术后行PDT治疗，其中6 例患者镜下发现胆管切缘肿瘤残留，2例肿瘤复发堵塞胆道，采用Photofrin作为光敏剂治疗，4例患者随访期间未见肿瘤复发，3 例复发，1例患者死于门静脉血栓。2例患者发生胆管炎，4例患者发生皮肤光敏反应，对症处理后均好转。作者认为对未达到R0切除的胆道恶性肿瘤行PDT有可能延长患者生存期。

众所周知，肝门部胆管癌的最佳治疗方式仍是根治性切除，但较低的R0切除率、较高的复发率以及有限的治疗手段，使得胆道外科医师寻求更多的治疗方法。目前术中、术后联合PDT治疗的探索开始在一些的胆道中心实施，但目前还缺乏有效的数据，希望未来能获得稳健的数据支撑。

3 展望

综上所述，PDT在HC姑息治疗中的地位日渐巩固，PDT与支架内引流及化疗联合应用，可显著改善HC患者的生活质量，有效延长支架通畅率及患者生存期。PDT在HC新辅助治疗、术中和术后的辅助治疗方面也具有重要的潜在应用价值，有望提高R0切除率、降低术后局部复发率，延长患者生存期。随着新型光敏剂的研发，在提高PDT治疗效率的同时，能够缩短给药间期、减轻不良反应，从而充分发挥PDT治疗肿瘤的优势，加快PDT在HC治疗中的推广应用。