急性肺损伤药物临床试验研究进展*

金鹏峰 赵 航

浙江工业大学，浙江省杭州市 310000

急性肺损伤(Acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)主要特征为急性发作的非心源性肺水肿及低氧血症，影像学上表现为弥漫性肺泡损伤，患者病理样本中可见肺泡上皮损伤及肺内皮损伤引起肺泡腔中富含蛋白的炎性水肿液积聚[1]。尽管已开展逾50年的研究，危重症患者中ALI/ARDS的发病率及死亡率仍处于较高水平。流行病学研究显示，全球每年约有300万ALI/ARDS患者，重症监护室患者发病率约为10%，死亡率为30%～40%[2]。多种不同因素均可诱发ALI/ARDS，常见诱因包括细菌性或病毒性肺炎、非肺源性的脓毒症、胃内容物吸入及严重外伤。此外，急性胰腺炎、输血、药物过量、溺水、出血休克或再灌注损伤以及烟雾吸入也与ALI/ARDS的发生相关。因此，ALI/ARDS患者间往往存在较大差异性，大大增加了诊疗难度。截至2020年6月，全球蔓延的新型冠状病毒肺炎已累计650万确诊病例，造成近40万人死亡。与其他病毒性呼吸道病原体相比，快速进展为ARDS是新冠肺炎的特征之一。研究显示，武汉首批41例入院治疗的新冠肺炎患者中，ARDS是发生率最高(29%)的致命性并发症[3]。由于缺乏特效药物，目前对于ALI/ARDS患者仍以机械通气作为主要支持治疗方式，而这一手段通过呼吸机控制气压使肺泡扩张，可能造成肺泡壁损伤，进一步诱发机械通气相关性肺损伤(Ventilator induced lung injury,VILI)。由此可见，开发及筛选安全、有效且用于治疗ALI/ARDS的药物仍是该领域相关研究的核心，对于降低这一临床危重症死亡率具有重要意义。

1 糖皮质激素

糖皮质激素是最早进行ALI治疗临床试验的一类药物，近五分之一的患者都曾接受过糖皮质激素治疗。由于在受试患者筛选、给药阶段、所使用的药物、给药剂量及治疗持续时间等因素上存在一定差异，数十年来众多有关糖皮质激素治疗ALI/ARDS的临床试验往往表现出相互矛盾的结果。因此对于糖皮质激素治疗ALI/ARDS的有效性至今仍不明确，临床应用也一直存在较大争议。

早前的一些临床试验均表明，高剂量糖皮质激素[30～120mg/(kg·d)]对ALI/ARDS在死亡率、脱离机械通气时间等方面均未表现出显著治疗效果，这可能与较高剂量糖皮质激素造成免疫抑制引起感染风险上升有关。Meduri等[4]开展了低剂量甲基泼尼松龙对重症ARDS的随机双盲临床试验，试验结果显示，与安慰剂治疗的患者相比，持续接受1 mg/(kg·d)甲基泼尼松龙输液的患者C反应蛋白水平及肺损伤评分均显著下降，在ICU死亡率、脱离呼吸机及ICU时间等指标上均有显著改善。在一项对儿童ARDS患者的随机对照研究中，低剂量甲基泼尼松龙能够降低动脉血二氧化碳分压及提高氧合指数，且未观察到与糖皮质激素治疗相关的明显副作用[5]。

较多研究均提示，在ALI/ARDS的早期对患者进行糖皮质激素治疗可能更为有效。早在2006年，Steinberg等[6]对糖皮质激素治疗不同阶段ARDS的功效及安全性进行了临床研究，发现在ARDS发生的前2周内应用甲基泼尼松龙能够显著改善脱离机械通气时间、呼吸系统顺应性及氧合作用，但始于ARDS发生2周后的糖皮质激素治疗反而会显著提高患者死亡率。除甲基泼尼松龙外，一项多中心随机对照临床试验表明，在早期应用地塞米松也能够显著缩短中至重度ARDS患者机械通气时间及降低死亡率，且未观察到明显副作用[7]。早期应用氢化可的松治疗ARDS虽在患者生存率上无显著差异，但对氧合指数及肺损伤评分等病理学指标有显著性改善，且在除伴有高血糖的患者中安全性良好[8]。Schwingshackl等[9]回顾分析了过去八项随机对照临床试验，显示在ARDS发生的前14d内开展糖皮质激素治疗能够有效改善脱离呼吸机及ICU天数，并降低患者住院死亡率。

这些相关临床试验结果提示，在ALI/ARDS的早期对患者进行低剂量糖皮质激素治疗或许是一种安全，且能够有效缩短患者机械通气、ICU护理及住院时间，降低死亡率的治疗手段。然而，为获取更多信息以进一步优化糖皮质激素治疗ALI/ARDS的方案，还需要开展更多的临床试验研究。

2 表面活性物质

肺表面活性物质能够降低表面张力，在维持肺泡开启及促进气体交换中发挥重要作用。而在ALI/ARDS的进展过程中，内皮及上皮损伤导致屏障功能失效，富含蛋白的水肿液在肺泡中大量积聚，导致肺表面活性物质功能紊乱，进一步造成肺不张，严重影响患者正常呼吸功能。因此，肺表面活性物质替代也是一类研究较为广泛的疗法。

虽然表面活性物质替代在临床前研究中取得了早期成功，但随后的多项随机临床试验显示，外源性表面活性物质对成年ALI/ARDS患者的治疗缺乏长期有效性。二棕榈酰磷脂酰胆碱是肺表面活性物质的主要成分之一，但临床试验显示，雾化持续给药人工合成的外源性二棕榈酰磷脂酰胆碱(商品名：Exosurf)对ARDS患者的氧合作用、30d生存率、机械通气及ICU时间等均无显著改善[10]。而另一种来源于牛肺泡灌洗液的半合成表面活性物质药物贝拉克坦(Beractant)，虽然耐受性及安全性较好，但在有效性方面则仅能短暂地改善患者氧合水平，在死亡率等方面无显著改善[11]。Spragg等[12]开展了表面活性蛋白C(SP-C)重组表面活性物质(商品名：Venticute)治疗ARDS的临床试验，结果显示对患者氧合作用、生存率及机械通气时间无临床改善。Kesecioglu等[13]及Tsangaris等[14]分别开展了猪肺或牛肺中提取的天然表面活性物质对ALI/ARDS治疗的临床试验，研究结果表面，这两种天然表面活性物质对患者无临床显著性改善，且存在增加死亡率及副作用的风险。

与成年患者的临床研究结果相反，表面活性物质替代疗法在儿童ARDS患者的治疗中则被广泛证实有效。卡尔法坦(Calfactant)是一种富含表面活性蛋白B(SP-B)的天然表面活性物质。早期非盲研究显示，卡尔法坦对于接受插管的儿童ALI/ARDS患者具有迅速改善，患者机械通气及ICU时间显著缩短。基于该研究结果，Wilson等[15]进一步开展了卡尔法坦对于婴幼儿及青少年ALI患者的随机对照临床试验，结果显示相比于安慰剂组，卡尔法坦能够显著改善患者氧合作用并降低死亡率，但在缩短机械通气、ICU及住院时间上则无显著性差异。而在成年ALI/ARDS患者中开展的随机对照临床试验显示，卡尔法坦相比安慰剂对患者氧合作用、存活率、住院时间等均无显著改善，且气道滴注卡尔法坦还可能引起短暂的低血氧及低血压[16]。2019年，英国国家共识将表面活性物质替代疗法作为早产儿呼吸窘迫综合征的推荐治疗手段。但目前表面活性物质替代疗法尚未被推荐用于ALI/ARDS的常规临床治疗。

3 他汀类药物

他汀类药物是一类3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能够降低胆固醇及低密度脂蛋白，是目前最有效的降脂药物。此外，他汀类药物还被证实具有一定抗炎功效。巨噬细胞、中性粒细胞介导的炎症因子及蛋白酶释放正是ALI/ARDS中造成组织损伤的重要原因，而他汀类药物在前期研究中表现出治疗ALI/ARDS的潜力。体外实验显示，他汀类药物能够有效减少巨噬细胞金属蛋白酶(MMP)表达，及降低内皮细胞通透性。在多种肺损伤动物模型研究中，他汀类药物也被证实能够有效减轻肺部炎症。Shyamsundar等[17]开展了一项双盲随机对照临床试验以研究他汀类药物对肺部炎症的抑制作用，健康受试者服用辛伐他汀或安慰剂4d后吸入50μg脂多糖，随后进行相关炎症指标测定，结果显示辛伐他汀组中性粒细胞计数、髓过氧化物酶(MPO)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、金属蛋白酶及C反应蛋白等炎症相关标志物水平均显著下降。

然而，他汀类药物治疗ALI/ARDS患者的临床试验结果却不尽如人意。近年有研究人员开展了80mg/d辛伐他汀对于治疗ALI/ARDS安全性及有效性研究的随机双盲对照临床试验，但结果显示辛伐他汀对患者氧合水平、血管外肺水、机械通气时间及ICU死亡率等主要指标均无显著性改善[18]。另一项在540例接受气管插管的ARDS患者中开展的长期临床研究也显示，在接受药物治疗12个月后，辛伐他汀组的死亡率与安慰剂组相比并无显著性差异[19]。而另一种他汀类药物瑞舒伐他汀治疗ARDS的临床试验也因对患者机械通气时间及住院死亡率无显著性改善而终止[20]。Dinglas等[21]对接受瑞舒伐他汀临床试验的ARDS患者进行了长达1年的后续研究，结果显示治疗组在患者长期死亡率、器官功能损害等方面均无改善。根据目前的临床试验结果，他汀对于ALI/ARDS并不是理想的治疗药物。

4 β2-受体激动剂

清除肺泡腔中的水肿液对于ALI/ARDS患者的恢复至关重要，尽早地清除肺水肿液能够迅速改善组织损伤，缩短机械通气时间及提高存活率。前期研究表明，β2-受体激动剂能够促进肺泡水肿液的清除，其作用机制可能是通过增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)上调肺泡Ⅱ型细胞钠/钾离子通道表达。基于这些研究成果，研究人员开展了多项β2-受体激动剂治疗ALI/ARDS的临床试验。Perkins等率先开展了ALI/ARDS患者静脉滴注沙丁胺醇的临床试验，初步表明持续性静脉给药β2-受体激动剂能够有效减少患者血管外肺水肿,进一步研究显示，沙丁胺醇能够降低ARDS患者肺泡毛细血管通透性，并促进肺泡上皮的修复[22]。然而，后续一系列β2-受体激动剂治疗ALI/ARDS的临床试验均未能达到预期结果。Smith等[23]在Perkins等的研究基础上开展了规模更大的多中心随机对照临床试验，但静脉滴注沙丁胺醇治疗组出现患者死亡率上升，出于安全性考虑该项试验被迫终止，研究显示ARDS患者对于静脉给药沙丁胺醇耐受性较差，该疗法有效性差，并可能导致患者病情恶化。Matthay等[24]开展了β2-受体激动剂治疗的Ⅲ期临床试验，对接受机械通气的ALI患者通过雾化吸入的方式给药沙丁胺醇5mg/d 10d，结果显示雾化吸入沙丁胺醇安全性较好，但治疗组在脱离机械通气时间、住院死亡率等指标上相比于安慰剂组无显著性差异。Festic等[25]近年开展了联合用药糖皮质激素及β2-受体激动剂对ARDS预防作用的双盲临床试验，结果显示福莫特罗/布地奈德吸入剂能够有效改善ARDS高风险患者的氧合水平，该疗法对于ARDS的早期预防是初步可行的，目前该研究仍在进行中。目前尚未有足够的临床试验结果支持β2-受体激动剂作为ALI/ARDS的治疗药物，仍需更多研究以评估该类药物的安全性及临床价值。

5 西维来司他钠

西维来司他钠(Sivelestat)注射剂于2020年2月经国家药监局应急批准开展新型冠状病毒肺炎相关药物临床试验，经过27d的应急审批于2020年3月正式获得药物注册批件，目前已正式投产上市，成为国内唯一获批适用于ALI/ARDS的药物。西维来司他钠是日本小野制药公司开发的一种小分子中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，但其早期的临床试验结果并不理想。而近年的相关研究则支持了西维来司他钠治疗ALI/ARDS的有效性。Aikawa等[26]对西维来司他钠的安全性及有效性进行了重新评估，临床试验结果显示，静脉滴注西维来司他钠具有较好安全性，且能够显著缩短患者机械通气及ICU时间，180d存活率也显著高于安慰剂组，证明其用于ALI的治疗是安全有效的。2017年，一项回顾性研究对4 276例参与西维来司他钠临床试验的患者进行了分析，研究表明该药物能够有效降低ALI/ARDS患者死亡率，对改善预后有一定帮助[27]。在患者筛选标准上的差异可能导致了西维来司他钠的相关研究结论的冲突。

6 小结与展望

在过去的数十年间，对于ALI/ARDS治疗药物的相关研究仍缺乏突破性进展，许多在临床前研究中表现出潜力的药物在临床试验中均未能取得成功，而新型冠状病毒肺炎疫情更进一步凸显开发有效治疗药物的重要意义。随着近年来基础研究的推进，ALI/ARDS的相关机制被不断揭示。由于该疾病在诱因及病理学上较为复杂，根据患者的实际情况开展针对性的多手段联合治疗可能是具有价值的研究方向。