脂质运载蛋白2在心血管疾病中的研究进展

脂质运载蛋白2(LCN2)是由人脂质运载蛋白家族的 178 个氨基酸残基组成的多肽链，具有共同的反平行式β-折叠桶状三级结构[1]。LCN2在多种细胞类型表达，如中性粒细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、巨噬细胞等[2]。LCN2广泛存在于人体组织，但都处于低表达状态，仅当上皮细胞受到刺激如感染、炎性反应和缺血时表达显著升高，参与机体的炎性反应、脂代谢、铁转运、肾小管修复等[3-4]。有研究表明，LCN2在心血管重构及动脉粥样硬化不稳定斑块形成中起关键作用[5]，动脉粥样硬化患者的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，急性心肌梗死(AMI)及心力衰竭患者的心肌细胞均高表达LCN2[2,6]。LCN2不仅参与高血压的发生发展，还可以通过炎性反应等机制促进动脉瘤的发生[1,7]。目前认为LCN2介导的氧化应激、慢性炎性反应、纤维化等在心血管疾病的发生发展中起重要作用。

1 LCN2与冠状动脉粥样硬化性心脏病

动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病最常见的病理基础，它被认为是疾病进展的潜在因素。慢性炎性反应贯穿于动脉粥样硬化发生、发展的各个环节，动脉粥样硬化本身就是一种炎性疾病[8]。研究表明，LCN2可促进巨噬细胞、人冠状动脉平滑肌细胞和人脐静脉内皮细胞中白细胞介素(IL)-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1等炎性因子的生成[9]。IL-6诱导血管平滑肌细胞合成、分化、迁移和增殖，导致脂质蓄积和动脉粥样硬化[10]。IL-8与中性粒细胞上的IL-8受体CXC趋化因子受体2(CXCR2)相互作用，通过酪氨酸激酶(Src)、细胞外信号调节激酶(ERK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路促使中性粒细胞形成胞外陷阱，促进动脉粥样硬化的发展[11]。泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的病理基础，单核细胞趋化蛋白-1促进血中的单核细胞向巨噬细胞分化，进而形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生[12]。LCN2可以通过诱导炎性因子的生成促进动脉粥样硬化发生。

血清基质金属蛋白酶(MMP)-9 是一种参与细胞外基质 (ECM)重构的蛋白。LCN2表达升高时，可与MMP-9形成MMP-9/LCN2复合物，使MMP持续激活[13]。研究表明醛固酮可以通过p38、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途径上调人中性粒细胞MMP-9和MMP-9/LCN2的表达，且以浓度依赖的方式增加MMP-9/LCN2复合物的释放[14]。LCN2活化的MMP-9可降解ECM，促进血管平滑肌细胞 (VSMC)增殖、迁移，内膜增生和血管重构[15]。持续活化的 MMP-9 能够增加动脉斑块的易损性，促使炎性反应级联放大[16]。

核因子κB(NF-κB)是心血管系统炎性反应、血栓形成的关键调节因子，LCN2基因的启动序列存在NF-κB的结合位点，两者结合后可导致LCN2的表达上调，而LCN2本身参与激活NF-κB通路，诱导IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种促炎性因子的表达[17]。Toll样受体4(TLR4)可以通过NF-κB信号通路上调LCN2的表达，促进炎性反应和纤维化，加重冠状动脉粥样硬化性心脏病[18]。Eilenberg等[9]发现，与无症状颈动脉狭窄患者相比，有斑块内出血或腔内血栓的患者动脉粥样硬化组织中LCN2表达的比例较高，但如果根据患者颈动脉狭窄程度分为<90%或>90%，则两组间LCN2表达无显著差异。

2 LCN2与高血压

LCN2是心血管系统醛固酮/盐皮质激素受体(MR)的主要靶点，在盐皮质激素受体依赖性高血压中起关键作用，MR 的活化可以促进血压升高、炎性反应和心肌纤维化[1]。

Tarjus等[19]对LCN2基因敲除小鼠进行4周的肾切除/醛固酮/盐刺激，发现LCN2参与T细胞向促炎性表型的激活和极化，进而促进炎性反应、纤维化和心肌肥大，引起小鼠血压升高，心脏及肾脏质量增加。免疫系统激活继而引起MR活化是高血压发生发展的重要因素，而敲除LCN2可以降低MR的表达，延缓高血压的进程[20]。

研究表明，血浆LCN2水平与血压呈正相关。Park等[21]对62例高血压患者进行研究，发现高血压组血浆LCN2水平高于血压正常组[(85.0±37.6)ng/mL对(43.8±13.1)ng/mL，P<0.05]。另一项研究也发现，原发性高血压患者的血浆LCN2水平高于血压正常者[64.21～118.29 μg/L(中位数81.71 μg/L)对56.01～94.44 μg/L(中位数75.41 μg/L)，P<0.05][22]。Gharishvandi等[23]对 42 例高血压患者和 30 名健康志愿者进行研究，发现前者LCN2水平明显高于后者，血浆 LCN2预测高血压所致慢性肾损伤的敏感度和特异度分别为96%和100%。Yuksel等[24]发现先兆子痫的孕妇血清 LCN2 与疾病严重程度呈正相关(对照组188 ng/mL，轻度338 ng/mL，重度398 ng/mL)。综上所述，LCN2参与高血压及其靶器官并发症的发生发展，在临床上可作为判断高血压预后的生物标志物。

3 LCN2与心力衰竭

心肌细胞的变化与左心室重构导致的心力衰竭密切相关。心肌细胞肥大可导致小鼠体内LCN2水平明显升高，进一步导致心肌重构，引起心力衰竭[25]。Marques等[25]研究发现，LCN2基因敲除的心肌缺血小鼠心功能损伤较轻，受心肌缺血影响较小。心脏的自噬作用在心肌缺血期发挥保护作用，再灌注期自噬过度激活则有损伤作用。LCN2可以通过抑制缺血期心脏自噬的保护作用，促使缺血诱导的细胞死亡，导致心功能损伤[26]。

LCN2可以通过上调细胞内铁含量、增加促凋亡蛋白Bax的表达，直接诱导大鼠心肌细胞凋亡，引起心功能下降，诱发心力衰竭[27-28]。在心肌梗死大鼠中，梗死区域的心肌细胞内LCN2表达上调，非梗死区域的心肌细胞随梗死时间的延长，LCN2表达增加，提示LCN2参与慢性心力衰竭的发展过程[29-30]。因此，在心肌细胞凋亡、缺血导致的心肌细胞死亡和心脏功能障碍中，LCN2发挥了重要作用。

LCN2通过多种机制参与心力衰竭的发生发展，同时与脑钠肽(BNP)等经典心力衰竭指标独立相关。血浆LCN2联合BNP 可作为急性失代偿心力衰竭(ADHF)患者不良预后的早期标志物[31]。急性心肌梗死后心力衰竭患者LCN2、C反应蛋白(CRP)和N末端脑钠肽前体水平显著升高，且LCN2与N末端脑钠肽前体水平呈正相关[6]。Lábr等[32]对547例患者进行前瞻性研究，发现LCN2水平在心力衰竭患者中显著升高，且当同时存在其他疾病(如高血压、糖尿病、缺血性心脏病、贫血、低白蛋白血症、心律失常)时，LCN2水平可能更高。综上所述，LCN2可考虑作为早期诊断心力衰竭和评估预后的生物标志物。

4 LCN2与动脉瘤

动脉瘤是由血管壁退化引起的主动脉扩张，可分为中央动脉瘤(如腹主动脉瘤)和周围动脉瘤等[33]。腹主动脉瘤较为常见，其最大的风险是动脉瘤破裂导致休克甚至死亡。据文献报道，腹主动脉瘤破裂发病率为(1～21)/10 万，总体死亡率高达81%，在腹主动脉瘤破裂的患者中，入院前死亡率为32%左右，在医院内尚未治疗的患者死亡率高达40%[34]。炎性反应、糖脂代谢异常、高血压、外源性血管损伤等均可能导致动脉瘤的发生，但其具体的发病机制尚不明确，需进一步的分子生物学研究来证实。

弹性蛋白酶降解、外膜新生血管形成是动脉管壁损伤的重要特征，可促进腹主动脉瘤的形成[2]。MMP参与ECM的合成与降解、新生血管形成，LCN2参与MMP-9活性调节并阻止其失活，促使腹主动脉瘤的发生发展[7]。另外，c-jun 氨基末端激酶(JNK)参与细胞应激反应，LCN2作为JNK的靶点，在机体处于应激状态时表达上调，参与腹主动脉瘤的发生发展[35]。LCN2表面存在NF-κB的结合位点，而NF-κB广泛表达于内皮细胞及VSMC，当LCN2与NF-κB结合后可激活其下游信号，如TGF-β、MMP及损伤血管内皮细胞的炎性因子等，促进腹主动脉瘤的发生[34]。多形核中性粒细胞(PMN)在腹主动脉瘤发病过程中也发挥重要作用，Tarín等[2]发现LCN2基因敲除小鼠发生主动脉瘤的机率低，其主动脉中PMN浸润数量减少，推测敲除LCN2基因或给予LCN2抗体可以通过减少主动脉PMN浸润，减缓腹主动脉瘤的发生与发展。

研究发现，从腹主动脉瘤患者中分离出的中性粒细胞分泌的LCN2明显高于对照组(115 ng/mL对 94 ng/mL，P<0.05)，且腹主动脉瘤患者血浆LCN2水平也与其他血栓活性指标(如纤溶酶-抗纤溶酶复合物和D-二聚体)相关[36]。Ramos-Mozo等[37]也观察到与健康对照组相比，腹主动脉瘤患者的血浆LCN2水平升高，其水平与腹主动脉瘤直径呈正相关。有研究表明，腹主动脉瘤患者体内LCN2水平高于正常对照组，且破裂的腹主动脉瘤升高更为明显(46 μg/mL对26 μg/mL，P<0.05)[38]。因此，LCN2有望作为动脉瘤的生物标志物。