心房功能性二尖瓣反流研究进展

二尖瓣反流是最常见的瓣膜性心脏病之一，超过200万的美国成年人罹患二尖瓣反流，预计到2030年患病人数将增加1倍[1]。20%～25%的心肌梗死患者以及50%的心力衰竭(心衰)患者有功能性或者继发性二尖瓣反流，并伴左心室功能障碍。既往认为孤立性二尖瓣瓣环扩张是功能性二尖瓣反流的病因，然而近期研究发现，射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)及心房颤动(房颤)患者常伴有左房增大及瓣环扩张，心房以及二尖瓣瓣环的动态平衡紊乱，导致心房功能性二尖瓣反流[2]。

1 二尖瓣的解剖结构及功能

二尖瓣在心脏舒张期开放，使血液从左房流入左室，并于收缩期关闭以防止血液回流，这一过程需要左室、乳头肌、瓣环、腱索和瓣叶的协调运动才能完成。二尖瓣瓣环是1个被动摆动的纤维环，其运动取决于临近的左房、左室以及主动脉根部的运动。心脏收缩早期二尖瓣前后径向收缩使瓣环缩小，而交界区直径相对固定。随后二尖瓣瓣环收缩伴近前中点和后中点的高度增加，瓣环折叠为鞍形结构[3]。在二尖瓣瓣叶结构基本正常的状态下，由于左室扩张或乳头肌功能障碍导致二尖瓣牵拉力增加，或左室收缩不协调及收缩力降低使二尖瓣闭合力减小，导致功能性二尖瓣反流。缺血性心肌病与扩张型心肌病分别为牵拉力增大以及瓣叶闭合力减小的典型疾病。

2 心房功能性二尖瓣反流流行病学及发病机制

目前尚不清楚心房功能性二尖瓣反流的发病率，但可根据房颤和HFpEF的发病率估测[4]。2010年全球罹患房颤的人数约为3 350万，每年新增约500万[5]。4.8%～7%的房颤患者合并心房功能性二尖瓣反流[6]。HFpEF患者中合并功能性二尖瓣反流的比例为36.9%～53.3%[4]。

房颤患者的左房增大、二尖瓣瓣环扩张与二尖瓣反流之间的关系尚未明确。多项研究表明，孤立性二尖瓣瓣环扩张是房颤患者瓣叶对合不良的主要原因，与左室大小无关。Gerta等[7]观察首次射频消融后中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流伴正常射血分数的患者(n=53)与轻度二尖瓣反流的房颤患者(n=53)，两组左室大小及心功能相似，但中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流组左房和二尖瓣瓣环明显增大。多因素回归分析发现，持续性房颤、年龄和孤立性瓣环扩张与二尖瓣反流相关。随访过程中，与未转复窦性心律的患者相比，维持窦性心律的患者左房和瓣环较小，二尖瓣反流比例更低(24%对82%，P=0.005)。该研究提示房颤可能是Ⅰ型功能性二尖瓣反流的诱发因素，而不仅是二尖瓣反流的结果，房颤时左房和二尖瓣瓣环扩张可导致二尖瓣反流。此外，即使在没有房颤发生的情况下，HFpEF也可能因二尖瓣瓣环扩张导致心房功能性二尖瓣反流。

房颤和HFpEF具有相似的病理生理学基础，即由神经激素失衡(心房利钠肽消耗和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活)导致左室舒张功能障碍和左房压力升高，进而导致左房过度拉伸和纤维化。Citerni 等[2]观察房颤动物模型，发现房颤可使左房容积和面积增加，并能促进心房和心室的纤维化。心房重构可促进心房功能性二尖瓣反流和房颤的发生和维持，而房颤则进一步促进左室纤维化以及舒张功能障碍，导致HFpEF及心房功能性二尖瓣反流，形成恶性循环[8]。

值得注意的是，瓣环扩张并不能解释所有的问题，不充分的瓣叶代偿性增生可能也参与了心房功能性二尖瓣反流的进展。心脏瓣膜已不再被视为一静态结构，相反，越来越多的研究发现左心增大时伴有代偿性二尖瓣瓣叶增生[9]。Kagiyama等[10]发现与对照组相比，无二尖瓣反流的房颤患者的二尖瓣瓣叶面积显著增大。Kim等[6]发现所有房颤患者的瓣叶面积伴随着瓣环面积增大而增大，而当瓣口面积显著增大到一定程度时，瓣叶增长趋于平缓。与房颤未合并二尖瓣反流的患者相比，二尖瓣反流患者瓣叶/瓣环面积的比值较小，提示瓣叶增生不足，瓣环过度扩张可能与二尖瓣反流的发生有关[11]。

3 心房功能性二尖瓣反流影像学诊断

心脏超声心动图可评估二尖瓣病变，并根据瓣叶的形态和运动确定二尖瓣反流的病因。在功能性二尖瓣反流中，瓣叶通常正常，但可见轻度纤维性瓣叶增厚或环状钙化。在继发性二尖瓣反流时，由于左室病变，瓣叶运动受限，对合缘高度较瓣环平面高，常见于扩张型心肌病导致的对称性瓣环牵拉以及缺血性心肌病导致的非对称后侧瓣环牵拉。瓣叶对合缘的高度、瓣叶对合面积可量化二尖瓣反流的严重程度。在心房功能性二尖瓣反流时，左室射血分数和左室容积基本正常，瓣叶对合缘与瓣环基本处于同一平面，瓣环扩张，二尖瓣反流射流口通常居中。欧洲超声协会推荐有效二尖瓣反流面积>0.2 cm2，二尖瓣反流容积>30 mL为重度心房功能性二尖瓣反流[12]。Ring等[13]通过分析211名健康志愿者的3D心脏超声数据，发现平均瓣环面积为(8.83±1.27)cm2，瓣叶对合缘高度和面积分别为(4.7±1.1)mm和(9.3±1.5)cm2。继发性二尖瓣反流瓣叶对合缘高度显著下降，为(3.5±1.5)mm；心房功能性二尖瓣反流的瓣叶对合缘高度为(8.1±2.4)mm。但长期房颤以及HFpEF患者常伴随双心房扩张，并伴有三尖瓣、二尖瓣反流，增加了诊断和治疗的复杂性。

当超声心动图不足以评估二尖瓣反流严重程度、左室容积、右室容积以及收缩功能时，可以进行心血管核磁共振成像，以确定其发病机制、严重程度以及心腔重构导致的后果[14]。核磁共振成像在显示心房心肌疤痕或替代性纤维化的存在、位置和程度方面具有一定的优势，有利于心房功能性二尖瓣反流的总体评估[15]。

4 心房功能性二尖瓣反流的治疗

4.1 保守治疗

4.1.1 药物治疗 尽管继发性二尖瓣反流与心房功能性二尖瓣反流的病理生理机制不同，但药物治疗方案相似。理论上，任何减轻左房压，抑制左房重构及纤维化的治疗均可减轻房颤、功能性二尖瓣反流的风险。β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂以及血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1)阻滞剂均可减轻因左室重构导致的继发性二尖瓣反流[16-17]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可能会减少新发房颤的发病率以及复发率，从而降低心房功能性二尖瓣反流的发病率，但肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂在HFpEF患者中作用有限，且对无心衰的患者无效[18]。目前尚无有效药物被证实可以降低房颤合并HFpEF患者的死亡率。

4.1.2 心脏再同步化治疗 心脏再同步化治疗也可缓解继发性二尖瓣反流，可能是由于心肌同步化治疗后增强了二尖瓣闭合力，并使左室直径减小[19]。与窦性心律患者相比，尽管患者左室心肌逆向重构程度相似，但房颤患者在心脏再同步化治疗后二尖瓣反流改善较小，提示控制心律可能在心房功能性二尖瓣反流治疗中的起重要作用[20]。

4.1.3 电复律治疗 既往认为是否严格控制房颤并不影响患者的远期存活率以及心血管事件发生率，然而左房扩大可能与房颤患者的不良事件有关[21]。Zhao等[22]发现，电复律1个月之后，患者左房容积减小并伴二尖瓣反流减少。与射频消融成功组相比，房颤复发组二尖瓣反流水平更高，并伴有左房容积以及瓣环直径增大。当房颤合并HFpEF时，患者血流动力学更不稳定，左房扩张更加严重，提示控制房颤可能会抑制HFpEF甚至能减缓心房功能性二尖瓣反流的进展。因此，恢复窦性心律可能逆转左房重构，有利于心房功能性二尖瓣反流治疗，应在早期采用恢复窦性心律的治疗策略。

4.1.4 导管射频消融治疗 导管射频消融术治疗房颤可恢复心脏节律，从而治疗心房功能性二尖瓣反流[23]，还可逆转持续性房颤引起的右心重构[24]。在减少房颤患者死亡或因心血管疾病再住院方面，导管消融优于药物治疗[25]。

4.2 二尖瓣外科干预

外科二尖瓣成形术通过缩环矫正瓣叶对合，是治疗二尖瓣反流的金标准。Takahasi等[26]报道了10例心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形术后短期效果良好。Takahasi等[27]对45例由于永久性房颤导致的心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形术，术后随访发现，二尖瓣反流量显著减少，患者心功能明显改善，术后1、3、5年无心血管事件率分别为93%、87%、52%，这提示二尖瓣成形术能有效降低二尖瓣反流量，且术前左房大小可能是术后心血管事件的重要影响因素。还有研究发现，在行二尖瓣成形术、置换术等外科干预的同时行左房折叠术，更有利于减少心胸比、二尖瓣角度以及左房容积，远期疗效更好[28]。

部分经导管二尖瓣装置逐步应用于临床。Mitralclip 装置(Abbott,Menlo Park,California)可通过缘对缘技术减小二尖瓣前后径，用于治疗二尖瓣反流[29]。Cardioband 装置(Edwards Lifesciences,Irvine,California)的设计理念与外科成形环相似，经房间隔穿刺后通过多个锚钉固定成形环，缩小二尖瓣瓣环，减轻二尖瓣反流[30]。一项研究纳入欧洲11家心脏中心的60例中重度继发性二尖瓣反流患者，行Cardioband治疗并随访1年，证实大多数患者的二尖瓣反流水平降低，心功能改善[31]。Mitralign装置 (Mitralign Inc,Tewksbury,Massachusetts)可将二尖瓣后瓣P1拉至P3边缘，模拟外科缝合效果，从而减少二尖瓣反流。Nickenig等[32]发现该装置成功率为70.4%，术后随访6个月患者临床症状明显改善。然而，尚无报道上述经皮介入装置能否用于治疗心房功能性二尖瓣反流。

5 小结

心房功能性二尖瓣反流具有独特的病理生理特点，房颤及HFpEF诱导的左房重构以及瓣环扩张可能为其病因。考虑到继发性二尖瓣反流与心房功能性二尖瓣反流的不同病理生理特点及治疗需要，早期区分心房功能性与继发性二尖瓣反流较为关键。与继发性二尖瓣反流相比，早期恢复窦性心律及预防左房扩张对心房功能性二尖瓣反流的治疗具有重要意义。恢复窦性心律、外科以及介入治疗的前瞻性研究可能有助于规范心房功能性二尖瓣反流的治疗。