中医药通过干预细胞自噬治疗纤维化疾病的研究进展

王瑞洁 段行武 黄敏 张润田 姜文琦 高玥璇 陈曦

摘要 纤维化是指器官组织出现纤维结缔组织增多，实质细胞减少的现象。纤维化可发生于肺、心、肝、肾、皮肤等多处器官和组织，长期纤维化可导致其结构、功能的破坏和减退，严重时导致功能衰竭。研究表明，细胞自噬与纤维化疾病的发生、发展、转归过程有相关性，中医药治疗纤维化疾病疗效确切，其作用机制与细胞自噬及其相关因子或通路密切相关。现从对中医药通过干预细胞自噬过程，进而对维化疾病发挥治疗作用進行综述，以期深入挖掘中医药治疗纤维化疾病机制研究的新方向。

关键词 中医药;纤维化;细胞自噬;中药复方;中药单体;益气活血;病理机制;研究进展

Abstract Fibrosis refers to the increase of fibrous connective tissue and decrease of parenchymal cells in organ tissues，which occur in lungs，heart，liver，kidney，skin and other organs and tissues.Continuous progressive fibrosis can lead to structural damage and functional decline，or even functional failure.Studies show that autophagy is related to the occurrence，development and outcome of fibrotic diseases.The therapeutic effect of Traditional Chinese medicine（TCM） on fibrotic diseases is definite，and its mechanism is related to autophagy or pathway.The paper reviewed the treatment of fibrosis by autophagy with TCM，in order to exploring the new direction of TCM in the treatment of fibrotic diseases.

Keywords Traditional Chinese medicine; Fibrosis; Autophagy; Chinese medicine compound; Chinese medicine monomer; Supplement qi and activate blood circulation; Pathological mechanism; Research progress

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.026

纤维化是指器官组织内功能细胞在某些因素刺激下向成纤维细胞转变，并分泌大量的细胞外基质，导致细胞外基质的沉积，从而出现纤维化结缔组织增多，实质细胞减少的现象。纤维化可发生于肺、心、肝、肾、皮肤等多处器官和组织，长期纤维化可导致其结构、功能的破坏和减退，严重时导致功能衰竭。近年越来越多的研究显示，细胞自噬与纤维化疾病的发生、发展、转归过程相关，具体表现为自噬可以抑制纤维化疾病的发生，而过度的自噬会加重纤维化[1]。中医药治疗纤维化疾病疗效确切，其作用机制与自噬及其相关通路、因子密切相关。在此，我们对中医药通过干预细胞自噬过程，进而对维化疾病发挥治疗作用的相关研究进行综述，以期深入挖掘中医药治疗纤维化疾病的机制研究的新方向。

1 细胞自噬及相关通路

细胞自噬是指细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和蛋白质。自噬是一个重要的、保守的细胞内稳态过程，在营养缺乏、氧化应激、慢性刺激等压力状态下从物质代谢、循环和能量平衡两方面维持细胞内稳态，通过调节蛋白、细胞器的降解以及物质循环利用，清除有害蛋白，并为细胞提供部分能量;自噬出现异常、过度激活时，则会表现出细胞损伤乃至自噬性细胞死亡，反之若自噬减弱则体现为组织的异常增生。目前根据底物转运方式及种类的不同将自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三类。巨自噬是最为经典和常见的一类，其过程包括诱导和成核、膜的延伸与闭合，自噬溶酶体形成以及降解包裹的内容物[2]。

目前认为细胞自噬信号通路调节机制主要包括[3]：1）自噬相关基因（ATG）：ATG共有30余种，参与自噬的各个环节。其中ATG-6（又名苄氯素Beclin1）是最早发现的自噬调控因子，在自噬过程中起重要作用，ATG-8（又名微管相关蛋白LC3）可以特异性和自噬体膜结合，因而LC3Ⅱ蛋白水平可反映自噬泡的数量，二者是常用的自噬标志物。2）哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）：是调节细胞自噬的关键蛋白，它可以接受细胞的多种变化信号，营养信号（如生长因子或氨基酸）、能量信号（如胞内一磷酸腺苷/三磷酸腺苷比值）和压力信号（如氧化应激或DNA损伤）等细胞信号，可直接或间接通过mTOR整合，从而增加或减少自噬的发生[4]。3）磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）：通过磷酸化TSC1/2复合体抑制mTOR激酶活性，激活自噬[5]。4）磷脂酰肌3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又称AKT）通路：激活PI3K及其下游AKT，进而抑制TSC1/2复合体并激活mTOR，抑制自噬[6]。5）p53通路：在营养缺乏或细胞毒性等刺激下，p53被磷酸化，进而激活AMPK、抑制mTOR并激活自噬[7]。6）p62：自噬小体形成过程中p62作为链接LC3和泛素化蛋白之间的桥梁，通过泛素信号途径将异常蛋白作为受体转运到自噬小体中并将其降解。自噬过程受阻可导致大量p62聚集，因此，p62常作为自噬流的测定指标。

2 中医药干预自噬治疗肝纤维化

肝纤维化是肝细胞在各种急性、慢性损害下出现炎症反应、免疫反应等，导致细胞外基质合成分泌增多或降解不足，进而导致肝内结缔组织异常增生的现象，表现出肝脏变硬及肝功能异常等一系列并发症。如果肝纤维化过程持续进行，最终会发展为肝硬化、肝癌。肝星状细胞（HSC）是肝纤维化中过度合成细胞外基质的主要细胞来源，HSC被各种因素激活后分化为成纤维母细胞，进而合成、分泌大量细胞外基质。研究表明HSC自噬的过度激活能加剧肝纤维化，抑制异常自噬能延缓肝纤维化。

2.1 中药复方及制剂

徐渴阳等[8]观察扶正化瘀胶囊（由丹参、虫草菌粉、桃仁、绞股蓝、松花粉和五味子组成）对气虚血瘀型肝纤维化模型大鼠的作用，研究显示扶正化瘀胶囊可下调细胞自噬蛋白LC3Ⅱ，上调p62，可抑制肝细胞自噬水平并改善肝纤维化程度。黄兰蔚[9]也发现扶正化瘀方能对抗雷帕霉素促进肝纤维化动物模型HSC自噬的作用，提示扶正化瘀方抑制肝纤维化的作用机制部分与自噬有关。

王宝玉等[10]对比观察益气活血方（由黄芪、丹参、云苓、郁金、白豆蔻等组成）与扶正化瘀复方治疗四氯化碳诱导的肝纤维化动物模型的作用及机制，结果显示与模型组比较，益气活血方组和扶正化瘀复方组大鼠肝纤维组织增生病理分级降低，HSC活化标志蛋白α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白（COL-Ⅰ）及ATG7、LC3Ⅱ的mRNA及蛋白相對表达量均显著减低，p62表达明显增高。提示益气活血方和扶正化瘀复方均可通过下调肝脏细胞自噬，抑制HSC活化及胶原沉积，阻止或逆转肝纤维化。

姜辉等[11]观察疏肝健脾方（由茵陈、柴胡、黄芪、白芍、枳壳、白术、猪苓、茯苓、泽兰、薏苡仁、板蓝根组成）对四氯化碳诱导肝纤维化大鼠模型的影响，结果显示疏肝健脾方可显著下调肝组织中COL-Ⅰ、α-SMA及Beclin1、LC3Ⅱ蛋白表达水平，胶原纤维沉积减少，提示疏肝健脾方的抗纤维化作用与减少细胞自噬，抑制HSC活化有关。

安祯祥等[12]观察扶脾柔肝方（由黄芪、白术、苡仁、丹参、当归、牛膝、莪术、苍术、枳壳组成）含药血清对大鼠原代HSC上皮间质转化及自噬的影响，结果显示扶脾柔肝方含药血清可降低大鼠HSC自噬水平，增加细胞脂质，降低Beclin1、LC3Ⅱ、α-SMA的mRNA及蛋白表达，升高钙黏附蛋白E（E-cadherin）表达，具有逆转HSC上皮间质转化与抑制细胞自噬的功效。

2.2 中药单体

有研究分别观察了中药单体丹参酚酸B、青蒿琥酯治疗肝纤维化模型的机制与自噬的相关性。潘圆未[13]应用青蒿琥酯干预人HSC细胞株（LX-2），结果促进了细胞凋亡，LC3Ⅱ表达显著增加，ATG5、ATG7的mRNA和蛋白表达明显增加、Beclin1的mRNA表达增加、p62蛋白表达明显降低，均表明青蒿琥酯促进LX-2自噬进而影响其凋亡。黄兰蔚[9]通过动物实验表明丹参酚酸B能对抗雷帕霉素促进肝纤维化小鼠模型HSC自噬的作用，张晶[14]应用丹参酚酸B处理TGF-β1刺激活化的小鼠HSC，结果显示丹参酚酸B可通过抑制自噬从而抑制HSC活化，达到抗纤维化的作用。

孔德松等[15]应用姜黄素干预TGF-β1处理的小鼠胚胎肝细胞BNL CL.2，结果显示姜黄素能抑制肝细胞波形蛋白（Vimentin）及α-SMA的表达，增加自噬相关基因与蛋白BECN1、LC3的表达，提高细胞自噬水平，并抑制肝细胞的上皮间质转化进程。干扰自噬相关基因BECN1后，姜黄素不再抑制肝细胞上皮间质转化。表明姜黄素通过提高肝细胞自噬水平，抑制肝细胞上皮间质转化进程，进而抑制肝纤维化的发生与发展。而宋慧东等[16]的研究则显示肝纤维化模型大鼠肝组织Beclin1、ATG5表达增多，姜黄素组中Beclin1、ATG5表达较模型组减弱。提示姜黄素降低自噬水平，抑制HSC活化及纤维化。

马子华等[17]探讨氧化苦参碱干预砷致LX-2细胞活化过程中细胞自噬的变化，结果显示模型组LX-2细胞活力明显增强，α-SMA、ATG12、ATG5和LC3Ⅱ蛋白表达上调;氧化苦参碱干预可抑制LX-2细胞的活力，且使LX-2细胞α-SMA、ATG12、ATG5和LC3Ⅱ蛋白表达水平显著下调，说明自噬参与砷致肝纤维化过程中HSC的活化，且氧化苦参碱可通过抑制细胞自噬，减少HSC活化，减轻肝纤维化。

3 中医药干预自噬治疗肺纤维化

肺纤维化是各种原因导致肺部炎症反应、免疫反应等，刺激成纤维细胞增殖，细胞外基质过多合成、沉淀的现象，纤维化伴随弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱、肺组织顺应性降低等结构、功能改变，进而出现慢性进行性通气功能障碍和缺氧血症等临床表现。研究发现，肺纤维化组织中自噬水平降低，促进肌成纤维细胞形成及细胞外基质沉淀，是肺纤维化发生的重要原因之一。

3.1 中药复方及制剂

杨长福等[18]通过补肺汤（由丹参、黄芪、党参、补骨脂、桑白皮、百部组成）对肺纤维化小鼠进行干预，干预后模型小鼠肺组织炎症及胶原表达评分显著降低，且下调Cat-D蛋白、Smad3，上调Beclin1蛋白、ATG5及p62表达。表明补肺汤可能通过调节细胞自噬对肺纤维化起到干预作用。

张川锋[19]、潘怡等[20]、王明杰[21]、王丽娟[22]的系列研究观察了补阳还五汤（由生黄芪、当归尾、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙组成）对肺纤维化小鼠模型的作用，结果显示补阳还五汤可改善肺纤维化小鼠肺组织纤维化程度，下调p-mTOR、Bcl2、α-SMA、p56蛋白表达，上调Beclin1、LC3Ⅱ、ULK1、Caspases3蛋白表达，促进肺组织的凋亡与自噬。体外细胞实验显示补阳还五汤可有效抑制人胚肺成纤维细胞中α-SMA、p56表达，激活PTEN、ULK1表达。表明补阳还五汤可能通过阻断mTOR信号通路激活细胞自噬，减少细胞外基质产生，发挥抗肺纤维化作用。

戴晨[23]观察益肺散结方（由黄芪、防风、白术、浙贝母、白芥子、桑白皮、三七、莪术组成）干预肺纤维化小鼠模型显示：益肺散结方通过降低PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平，上调LC3Ⅱ、Beclin1蛋白表达，激活自噬，降低肺组织羟脯氨酸含量及TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ表达，进而干预肺纤维化疾病进程。

3.2 中药单体

Cho等[24]应用黄芪甲苷处理H2O2刺激的支气管纤维化小鼠模型，结果显示黄芪甲苷可下调小鼠气道上皮Beclin1和LC3Ⅰ/Ⅱ表达，抑制自噬体形成，有效的减轻ROS促进的支气管纤维化。徐昌君等[25]在小鼠博来霉素致肺纤维化模型中应用黄芪甲苷干预，结果显示其提高LC3Ⅰ/Ⅱ和Beclin1表达，减少p62积累，抑制PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平，同时抑制肺组织炎症反应，下调TGF-β1表达，表明黄芪甲苷可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，激活肺组织自噬，从而抑制纤维化发展。王鹏飞等[26]实验证实黄芪甲苷能显著提高模型鼠肺组织LC3Ⅱ蛋白表达，抑制p62蛋白积累，降低Caspase-1，IL-1β和IL-18蛋白表达。表明黄芪甲苷抑制肺纤维化的作用与促进细胞自噬有关。

李晨曦[27]观察莪术主要成分莪术醇、姜黄素及三七主要成分三七总皂苷对小鼠肺纤维化的干预情况，结果显示莪术醇、姜黄素、三七总皂苷下调致纤维化相关因子TGF-β1、α-SMA、COL-Ⅲ的表达，上调LC3Ⅱ、Beclin1的表达，抑制了PI3K/AKT/mTOR信号通路。刘洋[28]通过细胞实验表明姜黄素、莪术醇能减少人肺成纤维细胞胶原合成，增加自噬小体形成，提高Beclin1、ATG7、LC3Ⅱ表达。表明莪术、三七对肺纤维化的治疗作用与激活细胞自噬相关。

杜思曈[29]应用薯蓣皂苷干预矽肺小鼠模型，结果显示薯蓣皂苷上调小鼠肺泡巨噬细胞中LC3Ⅱ、BECN1表达，下调p62表达及AKT/mTOR通路磷酸化水平，促进细胞自噬流，促进线粒体自噬相关蛋白PINK1和Parkin的表达，限制线粒体凋亡关键蛋白细胞色素酶C分布，降低线粒体ROS高表达及凋亡蛋白Caspase 3/7活性，降低细胞分泌IL-1β、IL-6和MCP-1水平及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ的mRNA、蛋白表达。表明薯蓣皂苷通过促进肺泡巨噬细胞自噬，增强对胞内受损线粒体清除，从而减轻线粒体介导的细胞凋亡及炎症介质、促纤维化因子表达，达到缓解硅沉着病的炎症及纤维化进程。

4 中医药干预自噬治疗心肌纤维化

心肌纤维化是细胞坏死、炎症反应等因素刺激导致成纤维细胞增殖、细胞外基质合成增加、降解不足，使细胞外基质过度沉积的现象，纤维化会导致心脏功能异常和心电异常。研究表明自噬对心肌纤维化有着促进和抑制双重作用。一方面心肌细胞的自噬性细胞死亡可以减少心肌纤维化，延缓心脏重塑，另一方面在缺血、缺氧环境下过度的自噬对心肌纤维化有一定的促进作用，进而影响心脏重塑，导致心脏功能下降[30]。

4.1 中药复方及制剂

闫翠等[31]观察养心康片对慢性心力衰竭小鼠心肌纤维化的影响，结果显示养心康片可下调α-SMA，COL-Ⅰ、COL-Ⅲ，LAMP，LC3，Beclin1表达，改善心肌纤维化程度。表明养心康片可通过下调自噬减缓慢性心力衰竭小鼠心肌纤维化，改善心功能。

黄小楼[32]观察益气活血药（由生黄芪、人参、当归、川芍、三七组成）对心肌梗死动物模型的心肌重塑作用，结果显示术后7 d益气活血药下调mTOR及其下游蛋白质合成相关通路4EBP1，上调Beclin1、LC3Ⅱ、p62蛋白表达，提高自噬流，上调自噬溶酶体蛋白Cathepsin D表达，加速自噬的更新及蛋白质降解，改善心肌细胞肥大及纤维化程度，术后28 d益气活血药组自噬恢复基础水平，p-mTOR/mTOR及p-4EBP1/4EBP1通路表达增强，蛋白质合成活跃。表明益气活血药可能通过mTOR途径干预自噬，进而调节蛋白质合成与降解，使得心肌梗死后心室重塑向良性方向发展，改善纤维化程度。

4.2 中药单体

赵明等[33]观察姜黄素干预血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的鼠心肌纤维化疾病模型，结果显示姜黄素下调COL-Ⅲ表达，减轻心肌纤维化，并呈剂量依赖性激活心肌LC3和p62活化，应用自噬抑制剂氯喹干预后姜黄素对心肌纤维化的作用受到明显拮抗。表明姜黄素通过激活心肌组织自噬活化对抗AngⅡ诱导的小鼠心肌纤维化发生。

杜琎等[34]观察丹参酚酸B减轻大鼠心肌纤维化的机制，结果显示丹参酚酸B组较模型组中心重指数、左心室重指数和心肌中COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平明显降低，PI3K、AKT、p-AKT、mTOR表达降低，Beclin1、LC3Ⅱ表达明显升高。表明丹参酚酸B能够抑制的大鼠心肌纤维化，其机制与抑制PI3K/AKT/mTOR传导通路促进细胞自噬密切相关。

5 中医药干预自噬治疗肾纤维化

肾纤维化是各种肾脏疾病持续进展至终末期的共同结果，炎症反应等刺激因素刺激肾小管上皮细胞分泌过多的细胞外基质并沉积于肾间质或肾小球，纤维化伴随肾功能受损，持续发展可致肾衰竭。近年来，自噬与肾纤维化的关系日漸受到广泛关注与重视，研究表明，自噬可以延缓肾纤维化现象的发生，但过度激活的自噬也会加重纤维化[35]。

5.1 中药复方及制剂

刘芳[36]、赵明明等[37]分别观察了六味地黄丸（由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓组成）和蝉苏地黄汤（由蝉蜕、川芎、苏叶、熟地黄、山药、山萸肉、白花蛇舌草等组成）对大鼠肾脏纤维化动物模型的影响，结果均显示：模型组肾组织中LC3、Beclin1表达水平显著升高;与模型组比较，中药组LC3、Beclin1表达水平显著降低，纤维化水平降低。表明蝉苏地黄汤和六味地黄丸均可能通过抑制肾脏过度自噬从而缓解肾纤维化，改善肾功能。

李刘生等[38]观察益气祛风通络饮（由生黄芪、僵蚕、青风藤、白花蛇舌草、丹参等组成）对阿奇霉素肾脏纤维化大鼠模型的作用，结果显示：模型组肾组织中LC3、Beclin1表达水平显著升高，益气祛风通络饮组肾组织中纤维粘连蛋白（FN）和層粘连蛋白（LN）、LC3、Beclin1表达水平显著降低，表明益气祛风通络饮其对肾纤维化的改善作用，可能是通过抑制过度自噬从而下调纤维蛋白表达，减轻纤维化。

5.2 中药单体

窦芳等[39-42]观察了大黄组分大黄素及芦荟大黄素干预小鼠单侧输尿管梗阻所致肾纤维化模型的影响，结果显示二者均可抑制肾纤维化，降低肾损伤，恢复肾功能，PI3K、p-AKT、mTOR蛋白的表达降低，LC3、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin1的表达水平增加，同时，二者分别作用于TGF-β1诱导的细胞模型亦使LC3、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin1的表达水平增加，PI3K、p-AKT、mTOR蛋白的表达降低。分别从体内外实验阐述大黄组分可以抑制PI3K/AKT/mTOR通路，激活细胞自噬，进而发挥抗肾纤维化作用，减轻肾损伤。

贺雨[43]、黄小娟等[44]观察丹参酚酸B对肾纤维化模型大鼠肾脏的保护作用，结果显示丹参酚酸B可降低小鼠血肌酐和尿素氮水平、肾组织病理损伤，减少胶原纤维沉积，下调Vimentin、α-SMA、mTOR，上调LC3Ⅱ、Beclin1表达。体外细胞实验显示丹参酚酸B可上调肾组织LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、Beclin1的表达、Sirt1蛋白的表达、降低肾组织mTOR和p62的表达。表明丹参酚酸B能够通过诱导Sirt1激活自噬并改善TGF-β1诱导细胞纤维化。

6 中医药干预自噬治疗其他纤维化疾病

6.1 增生性瘢痕

病理性瘢痕是一种真皮纤维化疾病，是创伤后皮肤结缔组织异常修复的结果，其组织病理学特点为成纤维细胞的过度增殖及凋亡受抑制，细胞外基质过度沉积及各类胶原纤维排列紊乱，病理性瘢痕形成机制尚不明确。近年来研究表明，增生性瘢痕中存在自噬水平增高，自噬可通过调控细胞外基质的合成与降解，成纤维细胞凋亡、细胞因子分泌及炎症介质等从而参与病理性瘢痕的发生发展。

许志荣[45]观察芍药苷干预增生性瘢痕成纤维细胞，结果显示：芍药苷处理后细胞胞质内可见明显的自噬体和自噬溶酶体，增生性瘢痕成纤维细胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值以及P38MAPK和p-ERK1/2表达均上调。表明芍药苷能诱导增生性瘢痕成纤维细胞自噬的发P38MAPK生。

徐志山等[46-47]观察苦参碱对瘢痕疙瘩成纤维细胞的影响，结果显示苦参碱可以抑制CDK4、CDK6、Bcl-2和LC3Ⅰ蛋白的表达，促进Bax、LC3Ⅱ和Beclin1的表达，提示苦参碱可以通过促进成纤维细胞自噬从而抑制纤维化水平。

6.2 腹膜纤维化

腹膜纤维化是腹膜在各种因素刺激下，出现细胞外基质过度分泌或降解受阻，导致细胞外基质过度沉淀的现象，纤维化伴随腹膜间皮细胞脱落减少、血管周围炎症、细胞排列紊乱等，并使腹膜出现结构和功能性改变，尤其是超滤及转运功能障碍。腹膜纤维化是腹膜透析的重要并发症，同时也是影响腹膜透析患者预后的重要因素。腹膜纤维化伴随腹膜间皮细胞的自噬水平异常。

张倩[48]观察姜黄素对高糖诱导的腹膜纤维化影响，结果显示姜黄素干预后纤维化指标E-cadherin、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、Beclin1表达上调、α-SMA下调。表明姜黄素可通过诱导自噬改善腹膜纤维化表现。

7 小结

纤维化的发生、发展、转归都与自噬有一定的关联。通过上述文献研究，我们可以看出中医药在治疗肺、肝、肾、心、腹膜纤维化及增生性瘢痕的过程中，能够通过对自噬相关信号通路的调控干预细胞自噬过程进而抑制纤维化的发生。这也为我们深入挖掘中医药治疗纤维化疾病作用机制提供新的思路。

8 讨论

纤维化的发生是由于器官组织在内、外各种致病因素刺激后，通过免疫反应、炎症反应等进行抵御外来损伤和自我修复，修复过程过度或失控从而出现组织胶原纤维增生以及实质细胞减少。中医认为，与纤维结缔组织增生有关的疾病多具有“瘀”“痰”“虚”的特征。如肺纤维化属于“肺痿”“肺痹”范畴，其病因多为虚、瘀、痰、毒，出现气虚血瘀、痰瘀互结、肺气亏耗、毒损肺络等病理改变所致。气虚、血瘀尤为其重点病机[49]。肝纤维化属中医“积聚”范畴，主要病理表现为“湿”“热”“毒”“瘀”“虚”，治疗该病的首要任务就是益气活血，化瘀祛痰[50]。肾纤维化属“水肿”“关格”“虚劳”等范畴，其病机主要是体虚、瘀、痰湿和浊毒，肾脏络脉阻滞，瘀血内阻，导致脾肾虚弱。“瘀”贯穿疾病的始终，治疗上以活血化瘀为主，消补兼施[51]。心肌纤维化根据临床特点属于中医“心悸”“胸痹”等范畴，中医总体病机为阳气亏虚、痰瘀互阻，故益气温阳、活血祛痰为抗心肌纤维化的治疗大法[52]。可见纤维化疾病的病机总体呈现“本虚标实、久病入络”的特点，以气虚血瘀、痰湿阻滞为主，其中尤以血瘀为纤维化病变过程中的重要病机和病理产物。

细胞自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和蛋白质的过程，正常情况下从物质代谢、循环和能量平衡两方面维持细胞内稳态，而当自噬出现异常或过度激活时，则会表现出细胞损伤乃至自噬性细胞死亡，反之若自噬减弱则体现为组织的异常增生。自噬在纤维化疾病的发生发展过程中起着双重调控的作用，一方面自噬可以抑制纤维化的发生，另一方面超过正常阈值的自噬也会促进纤维化。可见自噬的异常增强或减弱均会导致体内病理产物积聚，因而合理的自噬水平才能发挥其“去瘀生新”的作用，这也与现有文献中药基于调节自噬治疗纤维化疾病时以益气、活血为主的治法不谋而合。活血以祛瘀，益气以生新，祛瘀是生新的前提，生新是祛瘀的基础[53]。自噬在纤维化疾病的发生发展过程中起着双重调控的作用，而中医药对自噬的调控作用也是多元和双向性的。正是这种双向的调节作用，使得人体在病理状态下所产生的功能失调得以纠正，而疾病自去。

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（2020-02-25收稿 责任编辑：杨觉雄）

本期责任编辑：王杨