血清维生素D及其受体水平与多发性子宫肌瘤的相关性

黄 丹，尤共平，张晓蕾,郑金普，符 映

(1.儋州市人民医院妇产科，海南 儋州 571700；2.儋州市人民医院检验科，海南 儋州 571700；3.文昌市人民医院妇科，海南 文昌 571300)

子宫肌瘤是女性常见的生殖系统良性肿瘤，其发生和发展受多因素、多环节共同作用，且以多发性为主[1]。目前子宫肌瘤发病机制尚未完全明确，有研究表明子宫肌瘤具有一定的癌变倾向，故探索多发性子宫肌瘤的发病原因对临床诊治有重要意义。维生素D(vitarain D，VD)是对人体具有多效性作用的类固醇化合物，不仅可参与体内钙磷代谢，维持骨骼健康，亦可调节细胞增殖和分化，抑制血管生成，刺激细胞凋亡。近年研究发现VD在子宫肌瘤发病中扮演重要角色，VD缺乏被认为是子宫肌瘤发生的主要危险因素之一[2]。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)位于12号染色体，是介导VD发挥生物效应的一种亲核蛋白。而目前血清VD水平及其受体在多发性子宫肌瘤中的水平及与疾病发生的相关性报道较少且存在争议，本研究就此进行了分析，以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年9月至2020年9月儋州市人民医院收治的82例拟行子宫肌瘤剔除术的子宫肌瘤患者为研究对象。纳入标准：①18岁以上女性；②经超声或核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查等证实为子宫肌瘤；③未绝经；④术前未进行相关治疗。排除标准：①合并恶性肿瘤、自身免疫疾病、凝血功能异常、肝肾功能不全、内分泌系统疾病；②合并其他影响维生素D水平疾病；③入组前3个月内未服用激素类或影响维生素D水平药物。根据子宫肌瘤数目分为单发组(单发性子宫肌瘤，n=36)和多发组(多发性子宫肌瘤，n=46)。选取同期于医院进行体检38例健康女性作为健康对照组，无子宫肌瘤、肝肾功能不全、感染性疾病、自身免疫性疾病且3个月内未服用激素类或影响维生素D水平的药物。记录所有研究对象年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、居住地、教育程度、吸烟史、月经史、生育史、口服避孕药情况等基本资料。本研究获我院伦理委员会批准，所有研究对象知情同意本研究并签署知情同意书。

1.2 VD和VDR水平测定

入组后采集受试对象空腹静脉血4mL，3 000r/min离心20min，分离血清；采用液相色谱-串联质谱法测定血清VD水平，试剂盒购自上海美吉医学检验有限公司。采用酶联免疫吸附法测定血清VDR水平，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.3 观察指标

比较三组对象VD和VDR水平以及不同病理特征多发性子宫肌瘤患者VD和VDR水平，多发性子宫肌瘤患者子宫肌瘤特征与VD和VDR水平相关性，分析多发性子宫肌瘤发生的影响因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组研究对象一般资料比较

三组研究对象年龄、居住地、教育程度、吸烟史、月经、人工流产次数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，而BMI、孕次、产次、口服避孕药比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 三组研究对象一般资料比较Table 1 Comparison of general data of the three

2.2 多发组和单发组子宫肌瘤情况比较

多发组和单发组研究对象最大肌瘤直径、肌瘤体积比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 多发组和单发组子宫肌瘤情况比较[n(%)]Table 2 Comparison of uterine fibroids status between the multiple group and the single group[n(%)]

2.3 三组研究对象VD和VDR水平比较

三组血清VD、VDR水平比较差异有统计学意义(均P<0.01)，进一步每两组间比较后结果显示多发肌瘤组血清VD、VDR水平均显著低于单发肌瘤组和健康对照组(t值分别为6.474、7.896、10.325、12.098，均P<0.05)，单发肌瘤组血清VD、VDR水平均显著低于健康对照组(t值分别为5.309、7.328，均P<0.05)，见表3。

表3 三组研究对象血清VD和VDR水平比较Table 3 Comparison of serum VD and VDR levels

2.4多发性子宫肌瘤患者不同肌瘤特征之间血清VD、VDR水平的比较

多发性子宫肌瘤患者不同肌瘤位置之间血清VD、VDR水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。多发性子宫肌瘤患者不同肌瘤直径、不同肌瘤体积之间血清VD、VDR水平比较差异有统计学意义(均P<0.05)，随着肌瘤直径和体积增加，患者血清VD、VDR水平逐渐降低，见表4。

表4 多发性子宫肌瘤患者不同肌瘤特征之间血清VD、VDR水平的比较Table 4 Comparison of serum VD and VDR levels in patients with multiple uterine fibroids of

2.5 多发性子宫肌瘤与健康对照组基本临床资料比较

多发性子宫肌瘤与健康对照组年龄构成、BMI、吸烟情况、孕次、产次、口服避孕药比较差异有统计学意义(均P<0.05)，两组居住地、受教育程度、月经状态、人工流产次数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，表5。

表5 多发性子宫肌瘤与健康对照组基本临床资料比较[n(%)]Table 5 Comparison of basic clinical data betweenthe multiple uterine fibroids groups and the healthy control group[n(%)]

2.6 多发性子宫肌瘤发生的影响因素Logistic回归分析

以VD、VDR、年龄、BMI、吸烟情况、孕次、产次、人工流产次数、口服避孕药为自变量，是否发生多发性子宫肌瘤为因变量，Logistic回归分析结果显示VD、VDR、口服避孕药与多发性子宫肌瘤发生有关(均P<0.05)，表6。

表6 多发性子宫肌瘤发生影响因素Logistic回归分析Table 6 Logistic regression analysis of influencing factors for the occurrence of multiple uterine fibroids

3 讨论

3.1 子宫肌瘤的发生及其对女性健康的研究

调查数据显示随着人们生活水平提高、饮食结构改变以及工作压力增大，子宫肌瘤发病率呈现出上升趋势[3]。临床上将多个纤维化增生的子宫平滑肌细胞形成并可发生于同一子宫上的良性肿瘤称为多发性子宫肌瘤。子宫肌瘤对女性健康的影响取决于肌瘤大小、位置等多个因素，较小的肌壁间和浆膜下子宫肌瘤多数无临床症状，但随着年龄增加，部分女性多发性子宫肌瘤直径或体积逐渐增大，导致患者下腹部不适、月经紊乱、不孕症甚至流产，严重影响女性生殖健康[4]。同时研究表明有0.4%～0.8%子宫肌瘤患者可发生肉瘤样改变[5]。此外，对于较大的多发性子宫肌瘤或粘膜下子宫肌瘤需要手术治疗[6]，增加患者术后不适及经济负担。

3.2 维生素D在子宫肌瘤发生中的作用

内分泌激素水平失调是诱发子宫肌瘤的重要机制，子宫肌瘤的发生亦可导致内分泌失调[7]。VD主要是调节钙磷代谢，可促进骨质钙化，与佝偻病等骨代谢疾病发生密切相关。近年研究发现，VD还具有调节内分泌作用，可影响体内雄激素和雌激素比例[8]。文献报道VD缺乏人群子宫肌瘤发病率约为正常者的2～3倍[9]。近年来，国内外多项流行病学研究报道子宫肌瘤患者缺乏维生素D，引起了人们对补充维生素D的潜在生物学效应的兴趣[10-11]。在最近的一项系统综述和荟萃分析中，Mohammadi等[12]分析了835名子宫肌瘤患者和895名对照组的数据，结果显示血清维生素D水平降低与子宫肌瘤的发生有关。与文献报道相似，本研究结果显示单发组、多发组和健康对照组血清VD、VDR水平比较差异有统计学意义(P<0.01)，进一步每两组间比较后结果显示多发肌瘤组血清VD、VDR水平均显著低于单发肌瘤组和健康对照组(P<0.05)，单发肌瘤组血清VD、VDR水平均显著低于健康对照组(P<0.05)。此外，本研究结果还发现多发性子宫肌瘤患者不同肌瘤直径、不同肌瘤体积之间血清VD、VDR水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，随着肌瘤直径和体积增加，患者血清VD、VDR水平逐渐降低。本研究通过进一步分析各项指标对多发性子宫肌瘤发生的影响后发现VD、VDR、口服避孕药与多发性子宫肌瘤发生有关(P<0.05)，以上结果提示血清VD、VDR缺乏可能与多发性子宫肌瘤发生有关，且其水平与肌瘤直径和体积有关。研究表明VDR在子宫肌层、子宫内膜和子宫肌瘤细胞中均表达，VD与VDR结合后通过减少转化生长因子β的表达而参与子宫肌瘤的发生和发展[12]。体外研究证明维生素D能够通过靶向调控各种生物过程的途径抑制子宫肌瘤的生长，包括增殖、细胞外基质重塑、DNA修复、信号传导和凋亡[13]。Corachan等[14]人研究证实VD通过调控子宫肌瘤细胞增殖、抗纤维化和促凋亡等机制而抑制子宫肌瘤发展。

本研究比较了多发性子宫肌瘤患者与健康对照组临床资料后发现两组BMI、吸烟情况、孕次、产次、口服避孕药比较差异有统计学意义(P<0.05)，多发性子宫肌瘤患者BMI增加，吸烟比例和孕产次增加，分析其原因可能与随着BMI增加，体内雌激素水平升高，同时吸烟也可增加子宫肌瘤发病率[15-16]。孕次、产次较多的女性多发性子宫肌瘤患病率显著增加的原因与内分泌激素水平波动有关。

综上所述，多发性子宫肌瘤患者血清VD及VDR水平显著降低，VD及VDR缺乏为多发性子宫肌瘤发生的危险因素，需要临床医生重视，本研究也为子宫肌瘤治疗方案的制定提供参考。