骨髓增生异常综合征合并意义未明的单克隆免疫球蛋白血症1例诊治分析

栗瑞敏，许 玲，王菊美，陈 莉，牛丽辉，杨鹏程，董志玲，张 冰

(邯郸市中心医院a.检验科； b.血液科，河北 邯郸 056001)

骨髓增生异常综合征(MDS)是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性血液系统疾病，以无效造血、病态造血和外周血一系或多系血细胞减少为主要临床表现，同时可伴有原始细胞增多。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)是一种无症状的浆细胞疾病，可通过浆细胞克隆性增殖转化为多发性骨髓瘤(MM)或通过单克隆蛋白导致器官损害从而转化为有症状的疾病。目前MDS合并MGUS的报道少见，其与放、化疗无显著相关性[1-2]。邯郸市中心医院收治了1例MDS合并MGUS患者，现回顾分析其临床表现、治疗过程及预后，以提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，77岁，因活动后心悸1个月，发热1周来邯郸市中心医院就诊，于2017年10月3日收入院。患者既往有“高血压”和“冠心病”病史10年余，口服降压药，血压控制尚可，有“双眼青光眼、白内障”病史10余年。血常规：WBC 2.1×109L-1，HGB 64 g·L-1，Plt 45×109L-1，显示全血细胞减少。骨髓细胞形态学检查显示：骨髓增生明显活跃，髓系原幼细胞占17.5%，浆细胞占10.0%，支持MDS-RAEB-Ⅱ伴浆细胞增多。免疫分型结果为：骨髓标本中可见异常髓系原始细胞，占有核细胞35.10%，表达CD117、CD34、HLA-DR、CD38、CD33、CD123、MPO，部分表达CD56、CD15，符合急性髓系白血病(AML)表型；另见一群异常浆细胞，占有核细胞4.11%，强表达CD38，表达CD138、CD56，限制性表达clambda，不除外浆细胞肿瘤。骨髓病理：AML伴克隆性浆细胞增生(限制性表达clambda)，不除外AML合并浆细胞肿瘤。免疫球蛋白电泳：IgG-LAM型M蛋白血症。染色体核型：46，XY，del(5)(ql5；q33)，add(8)(q21.2)，psu dic(10；9)(q26；q34)，-14，+mar，为复杂的异常核型，除外5q-综合征。免疫蛋白定量：IgG 3000 mg·L-1(正常：751～1560 mg·L-1)，IgA 61 mg·dL-1(正常：82～453 mg·dL-1)，IgM 63.6 mg·dL-1(正常：46～304 mg·dL-1)，IgE和IgD阴性。本周蛋白定性试验为阳性。肝功能异常，β2-微球蛋白不高，无高钙血症，无肾损害。全身骨扫描显示：第8胸椎轻度血运代谢灶，考虑不存在活动性骨髓瘤。虽然患者流式细胞仪检测显示髓系原始细胞>20%，但骨髓细胞形态学检查原始细胞数<20%，按照细胞分类数以骨髓涂片为准的原则，根据《WHO(2017)MDS修订标准》[3]和《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[4]，诊断为“MDS-EB-2合并MGUS”。

2 治疗与预后

患者高龄，合并心肺疾病，心肺功能差，故选择以支持治疗为主，条件允许情况下前5 d每天给予地西他滨(DAC)20 mg·m-2，口服地塞米松10 mg，每日1次；口服沙利度胺100 mg，每日1次，长期服用；同时加用托烷司琼止吐及洋托拉挫保护胃黏膜。对治疗过程中出现的全血细胞减少加重及其他不良反应给予升白细胞、输血及输血小板等对症支持治疗并预防感染。第1次治疗结束后出现骨髓抑制，对症治疗后，骨髓抑制期结束，血象恢复正常，遂出院。患者共入院治疗9次，第7次入院复查骨髓像：原始细胞占8.0%，浆细胞占5.5%。有进展趋势，给予对症治疗后病情平稳出院。半年后，患者因上消化道出血、发热、白细胞及血小板进行性下降再次入院，骨髓细胞形态学检查原幼细胞占11.0%，浆细胞占8.5%，骨髓中原始细胞和浆细胞比例较前增高，β2-微球蛋白1.9 μg·mL-1，有进展倾向。对症治疗效果差，治疗期间患者凝血功能异常，输注红细胞后血红蛋白不升反降，患者出现腹胀加重、黑便。因患者家属要求放弃治疗而自动出院。

3 讨论

本例患者因“心悸、发热”就诊，血常规显示全血细胞减少，结合骨髓细胞形态学、免疫分型、染色体及免疫固定电泳等检查，综合诊断为MDS-EB-2合并MGUS。根据这两种病的相关诊治标准[3-4]及本例患者的临床特点选择以MDS治疗为主的诱导化疗，给予地西他滨去甲基化治疗，达到部分缓解标准，骨髓细胞学检查髓系原幼细胞<1.5%，这与文献[1]报道一致。但该患者依从性差，每次出现血象异常时才开始下一次诱导治疗，导致诱导化疗结束均出现骨髓抑制，需经粒细胞集落刺激因子、输血、输血小板或血小板生成素治疗后，方可度过骨髓抑制期。由于该患者不能定期诱导治疗，直至出现上消化道出血、发热、血小板进行性下降才入院，骨髓中原始细胞和浆细胞比例均增高，粒细胞缺乏，给予粒细胞集落刺激因子升白细胞及抗感染治疗后仍发热，输注血小板治疗效果也差，考虑与多次输血小板后产生抗体有关。MDS治疗效果差，容易进展为白血病，化疗是其主要的治疗手段，但化疗的不良反应多，加之耐受性差，费用昂贵等因素，导致患者依从性低，从而影响化疗效果，甚至导致化疗失败。故在临床工作中应综合患者的检查结果、免疫状态和感染指标等情况采用联合治疗方案，尤其是老年患者应选择安全性高的治疗方案。

高危MDS患者以及合并5号(5q-除外)及7号染色体异常的MDS患者应用去甲基化治疗(阿扎他滨/DAC)无论是反应率和生存期均优于传统治疗[5]。有学者报道：低剂量DAC联合化疗比单用低剂量DAC治疗MDS-EB的总体疗效更佳，缓解率高，生存时间延长，对身体状况差且不适合行造血干细胞移植(HSCT)的MDS-EB患者更有应用价值[6]。MDS具有转化为AML的高风险性[7]。目前，没有发现一种药物能将其治愈，对于高危MDS，HSCT是唯一可能治愈的方法[8]。本例患者染色体核型为异常复杂核型。复杂核型是公认的高危异常核型，并已在欧洲白血病网及国家综合癌症网指南中体现[9-10]。这也提示MDS合并MGUS预后差。本病例治疗期间出现凝血功能异常，输注红细胞后血红蛋白不升反降，并出现腹胀加重、黑便，最终因患者家属要求放弃治疗而自动出院。

MDS和MGUS均属于恶性血液系统疾病，在WHO分类中，MDS属于髓系造血干细胞恶性增殖性疾病，MGUS属于成熟B细胞范畴肿瘤，MDS合并MGUS为临床少见病例。智峰等[11]曾报道1例MM合并MDS；李娜等[12]曾报道1例急性单核细胞白血病合并MM。虽然目前尚未发现这两种疾病起源相同的证据，但有学者[13]认为，二者同时发生提示两种肿瘤的起源有相似的早期干细胞遗传性缺陷。近年有关MDS及浆细胞病发病机制的研究[14]表明，二者具有相似的细胞遗传学和分子生物学改变，如P53基因突变。TP53基因突变影响了其在维持基因组稳定性中的重要作用，导致了各种染色体异常的发生[14]。有学者[15]报道长期慢性抗原刺激也可能使浆细胞和(或)单核细胞发育不良。此外，单克隆浆细胞可分泌能参与髓系细胞发育的细胞因子。例如，炎性因子白介素-6(IL-6)即是促进因素之一，IL-6高表达会拮抗药物对骨髓瘤细胞的诱导凋亡[16]。另一方面，IL-6可促进单核巨核系统的增殖恶变，导致MDS的发生。同时，IL-6还会影响造血干细胞的生长发育，进而进展为MDS和(或)MM。

综上，MDS和MGUS之间是否存在关联有待进一步求证，但两者同时发生预后差，临床工作中如遇到两者同时发生的病例，应完善相关检查，根据个体情况选择合适的治疗方案。同时，对患者进行必要的健康教育和心理辅导，提高患者的依从性、安全性，将有助于改善治疗效果。