质子泵抑制剂与自发性细菌性腹膜炎发病关系的研究进展

宋 元，李弼民

(南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006)

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是严重危及肝硬化患者生命的并发症之一，约10%～30%的肝硬化腹水患者在住院期间发生SBP，且SBP的发病与肝硬化腹水患者的预后相关[1]。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是一种强效的胃酸抑制剂，在世界范围内广泛使用。PPIs常用于预防和治疗门脉高压性胃病出血、食管胃底静脉曲张破裂出血、静脉曲张结扎术后溃疡和肝硬化。然而，过度使用PPIs已成为肝硬化的重要临床问题。有研究[2]表明，长期使用PPIs会增加SBP发生的概率。因此，此类药物长期使用的安全性问题已引起临床医生的关注，但目前尚没有PPIs合理应用的规范及指南。本文重点围绕临床PPIs的应用与SBP发病的关系进行综述，可望为肝硬化患者临床合理使用PPIs提供参考。

1 质子泵抑制剂的临床使用现状

有调查[3]显示，全世界1年大约耗费70亿英镑的医疗资源应用在PPIs上，然而其中有7成患者并不符合临床用药指征。德国的一项调查[4]显示，门诊患者的PPIs处方率高达44%，但有三分之一的受访者可以在进行严格评估后终止PPIs治疗。在我国，PPIs因抑酸效果好、针对性强、持续时间长、使用方便，目前已成为临床最常用的处方药之一，这使得PPIs过度使用现象同样明显。据估计[5]，2013年我国消化系统用药中PPIs类药物仅6种，却占该系统用药年度总销售金额的25.35%。PPIs的临床应用量每年迅速增长，但大多数为预防性使用(预防应激性出血或溃疡)，而不是治疗抑酸相关疾病，表明临床PPIs超适应证使用的情况较为严重[5]。其中肝硬化患者在PPIs的过度使用上尤为明显[6]。

2 PPIs与SBP的关系

现有许多临床研究[7-8]表明，使用PPIs与肝硬化患者发生SBP之间关系密切。MIN等[7]进行了一项回顾性队列研究，通过对1965例肝硬化患者进行超过20个月的随访发现，使用PPIs的肝硬化患者发生SBP概率高于非PPIs使用者，提示PPIs的使用是SBP发生的独立危险因素。ELZOUKI等[8]发现长期使用PPIs的肝硬化患者的总体细菌感染发生率(38%)高于未使用PPIs患者(13.6%)，其差异有统计学意义(P=0.000 6)；而且，相对于年轻患者，老年人(>60岁)使用PPIs发生SBP及其他感染的风险更高(OR=1.246，95%CI=1.021～8.486，P=0.02)。此外，该研究还发现，与年龄相比，是否服用PPIs与SBP发生有着更强的相关性。另有学者[9]使用Meta分析方法对PPIs和SBP发生相关性进行研究分析。例如，DESHPANDE等[9]搜集了8项队列分析，涉及3815例，发现抑酸药物的使用与肝硬化患者入院后发生SBP的风险相关，使用PPIs的肝硬化患者发生SBP的风险约为未使用该药物患者的3倍。

有研究[10]表明，PPIs的使用与肝硬化并发症的发生及死亡风险存在潜在的相关性。TERGAST等[10]进行了一项回顾性分析，发现肝硬化患者使用PPIs不仅有更高的SBP发生风险，还会增加其发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和重度肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的风险。而且，研究者发现使用高剂量PPIs者的并发症发生及死亡风险更高：研究者将PPIs使用者分为高剂量(>40 mg·d-1，n=84)和低剂量组(10～40 mg·d-1，n=134)进行比较，发现高PPIs剂量使用者HE和死亡的发生率(23%比11%，P=0.02；32%比19%，P=0.02)显著增加。另外，在一项单队列研究[11]中证明使用PPIs与SBP的复发有关。

JANKA等[12]发现腹水患者长期使用PPIs并发SBP的风险与其有无SBP既往史有关。该研究发现在无SBP既往史的患者中，使用PPIs会增加SBP发生的风险(HR=4.25，95%CI=1.42～12.67，P<0.05)，而在既往有SBP发作的患者中使用PPIs则不会增加SBP发生的风险(HR=0.82，95%CI=0.23～2.93，P>0.05)。

但也有研究[13-15]认为，使用PPIs治疗不会增加SBP发生的风险。MANDORFER等[13]通过5年的随访，未发现肝硬化患者摄入PPIs与SBP的发生及死亡率之间有关联。TERG等[14]也认为，PPIs用药时间长短不会影响SBP的发生率，PPIs使用少于2周的患者的SBP患病率为26.6%，持续摄入2至4周之间的患者的SBP患病率为22.8%，超过4周的患者的SBP患病率为23.1%，但这些结果差异无统计学意义。DE VOS等[15]的研究显示，接受PPIs治疗的肝硬化患者1个月、3个月和1年存活率与未接受PPIs治疗的患者相似。

3 PPIs致肝硬化并发SBP的作用机制假说

SBP的发病受很多因素的影响，但确切的发病机制仍未明确。现在较为公认的假说是肝硬化患者肠道黏膜水肿、糜烂，使肠道通透性增高；加上患者肠道蠕动能力受损，胆汁分泌的异常，免疫力下降及营养不良导致肠道菌群大量繁殖[16]。细菌在小肠内过度增长后向外扩散、移位，肠道感染时或肝功能严重受损时,细菌可延肠壁淋巴管或直接通过肠壁进入腹膜腔,造成细菌移位(bacterial translocation，BT)，最终导致SBP的发生[17]。其中BT被认为是引起SBP的最常见原因[18]。当BT达到对患者机体产生损害时被称为“病理性BT”。肝硬化时病理性BT的发生涉及3个因素：1)小肠细菌过度生长；2)肠道通透性的增加；3)免疫力受损[1]。其作用相互关联、相互影响。

目前PPIs对肝硬化时SBP的发生机制尚不明确。现较为流行的观点是，PPIs是作用于H+-K+-ATP酶的一类强效抑酸药，由于强大的抑酸作用使消化道持续保持较高的pH水平，这更适合胃肠道细菌过度生长，致使肠道菌群失调、移位[19]。同时，由于疾病的原因，肝硬化患者肠黏膜充血、水肿，甚至糜烂，肠道屏障能力弱、通透性高，这增加了肠道细菌向肠系膜淋巴结转移以及向血液和淋巴结移位的风险[20]。PPIs的使用可能会加重损害上消化道屏障功能，并且能够在上消化道中引起明显的黏膜渗漏[21]。这些都有助于SBP、全身性炎症和HE的发生[22-23]。例如，台湾的一项病例对照研究[24]证实了随着胃酸抑制累积天数的增加，患者发生感染及SBP的风险更高(P<0.000 1)。DESHPANDE等[9]发现，与H2型组胺受体阻断剂相比，使用抑酸效果更强的PPIs发生SBP的风险更高(P<0.01)。

除抑制胃酸增加SBP发生风险的这一机制外，有研究[25]表明，PPIs能产生直接作用于嗜中性粒细胞的细胞毒性。ZEDTWITZ-LIEBENSTEIN等[25]对10名健康的志愿者进行奥美拉唑治疗前后的血液样本分析，观察到奥美拉唑产生的细胞毒性物质会抑制嗜中性粒细胞生成活性氧的中间产物的同时提高嗜中性粒细胞胞质内的钙离子浓度，这被认为与中性粒细胞的杀菌活性降低机制有关。因为中性粒细胞的活化需要钙离子细胞间的转运进行参与，这可能是因为奥美拉唑降低了细胞内外钙离子浓度差，抑制中性粒细胞活化过程，从而抑制中性粒细胞的杀菌作用。

此外，肝硬化患者药物代谢功能受损也会加重PPIs的不良反应。所有PPIs药物在肝脏中被细胞色素CYP450代谢[26]，而肝硬化时肝脏的病变会影响药物的药代动力学。肝硬化时，门静脉的分流导致较高的全身药物利用率；白蛋白的生成不足导致低白蛋白血症及未结合药物比例增高[27]；药物代谢酶的活性降低，胆汁排泄量减少[25]。这些变化通常会导致肝硬化患者血浆中药物的浓度升高及接触时间延长。例如，有报道[28]称肝硬化患者的PPIs半衰期延长了4～8 h。肝功能受损的患者体内PPIs的半衰期也显示延长。由于PPIs在体内代谢速度减慢，其不良反应发生的概率也随之增加。

4 小结与展望

综上，PPIs可能是肝硬化患者发生SBP的独立危险因素。然而，前述研究大多数是单中心、回顾性分析研究，且对PPIs使用者的界定不同，虽有些前瞻性研究，但纳入样本量有限，这些都会影响研究结论。因此，对肝硬化合并腹水患者使用PPIs治疗开展前瞻性、大样本的研究是很有必要的。特别是目前国内有关这些方面的研究较少，开展此类研究，制定适合我国肝硬化患者的PPIs使用标准，可能是未来该领域的研究方向之一。鉴于PPIs过度使用的现状及其不合理的使用所导致的风险，临床应对肝硬化患者使用PPIs的适应证进行仔细评估，制定合理的治疗方案，这将有助于降低PPIs使用带来的不良反应。此外，PPIs导致SBP的具体机制尚不明确，可能与抑酸、体内菌群移位等因素有关，更多的机制仍有待深入研究。