新冠肺炎辅助治疗策略研究进展

韩鹏宇 毕秀欣 金东权 邵治嘉 丹东海关（辽宁，丹东，118000）

张 寅（通讯作者） 丹东市中心医院（辽宁，丹东，118002）

滕艳霞 大东港海关（辽宁，东港，118300）

2019年12月，中国武汉市发生不明传染病疫情，疫情迅速蔓延，并引发全市封锁。该病后来被命名为COVID-19，并在世界范围内大规模流行［1-2］。COVID-19患者的临床症状不同，有的仅表现为轻度发热，严重者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭［3-4］。基于在治疗病毒相关疾病方面的成熟经验，目前常采用单克隆抗体、干扰素疗法和小分子药物治疗COVID-19患者［5］。然而，经过近11个月的研究，国际社会仍然没有找到一种针对SARS-CoV-2的有效抗病毒药物。截至目前，支持性治疗和控制严重并发症仍然是医生治疗COVID-19危重病人的主要手段［6］。在COVID-19的治疗引入对症辅助治疗策略将有助于病人预后，降低治疗成本。目前，已有多项研究提出不同辅助治疗策略假说［7-8］。本文系统分析不同辅助治疗策略及其作用机制。

1 免疫调节类药物

SARS-CoV-2是导致COVID-19的病原体，它使用血管紧张素转化酶2（ACE2）作为受体进入宿主细胞。ACE2广泛表达于人类的许多部位，如气管、支气管腺、肺内肺、肾脏、动脉和静脉内皮细胞、肠道、脑神经元和免疫细胞。人体细胞中的受体允许SARS-CoV-2感染多种器官，导致不同的临床结果，如发烧、咳嗽、ARDS、多器官衰竭甚至死亡［9-11］。近期临床证据表明，COVID-19重症患者出现的并发症与“细胞因子风暴”和免疫系统调节失常有关［12］。研究者发现重症病房的COVID-19患者血清中IL-4，IL-6，IL-1β，IL-2，IL-8，IL-10，IL-17，T-helper-2细胞因子（Th2），粒巨噬细胞（CSF），肿瘤杀伤因子（TNF-α），IP10，MCP1，MIP-1α等炎症相关因子水平显著提高［13-16］。综上所述，一些具有免疫调节功效的药物有治疗COVID-19的潜在应用价值。

乙胺嗪（DEC）常用于丝虫病的治疗，其所具备的一些药理作用可能在治疗COVID-19上发挥作用［17］。首先，DEC可以降低前列腺素（PGD2）的合成，而PGD2是导致T-细胞功能障碍的因素之一。PGD2的合成需要脂氧合酶（LOX）和环氧合酶（COX），而这两种酶的合成可以被乙胺嗪抑制［18］。所以，理论上服用DEC可以改善COVID-19患者T-细胞的功能。此外，DEC也具有多种抗炎功效［19-20］。动物实验证实，DEC的预处理可以减轻动物在急性炎症模型中的肺损伤［21］。此外，有研究表明，DEC还有增加抗体分泌和抗RNA病毒等功效［22-23］。

丙戊酸也有治疗COVID-19的潜在可能［24-25］。丙戊酸常用于治疗癫痫等精神类疾病［26］。除神经系统作用外，丙戊酸还有抑制炎症因子分泌等免疫调节功能［27-28］。研究表明，丙戊酸可以与RNA依赖RNA聚合酶（RNA depended RNA polymerase，RdRp）结合，这种特性可能使其干扰SARS-CoV-2在宿主体内的复制过程［29］。

尿氧胆酸（UDCA）是熊胆汁中的活性成分，其在人类胆汁中也有低浓度的分布［30］。在美国，UDCA被批准用于治疗胆结石和原发性胆汁炎等肝病［31］。除已知传统药效外，近期研究发现UDCA具有调节免疫功能的作用［32-33］。实验证明，UDCA可以抑制炎细胞因子的产生，并具有很高的抗氧化能力［34-36］。近期的一项动物实验表明，UDCA可以缓解ARDS白鼠的肺水肿情况［37］。UDCA的这些特性可能在治疗COVID-19相关肺水肿中有一定的应用价值。

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）也是一类有潜在治疗COVID-19价值的药物［38］。PPARs属于转录因子家族，近期的研究表明其同样具有免疫调节功能［39］。PPAR家族有3个子类型，即PPAR-α、PPAR-β、PPRA-γ，其中，PPRA-γ被认为是治疗病毒相关炎症最合适的靶点［40-41］。 研究表明，激活PPAR-α可以抑制单核细胞向巨噬细胞分化，从而减少炎症级联反应［42］。为了持续刺激PPAR-γ，需要补充PPAR-γ所需的激动剂和营养配体。匹格列酮（Pioglitazone）和罗西格列酮（rosiglitazone）是合成的PPAR-γ激动剂，传统上用于治疗2型糖尿病［43］；除了合成PPAR-γ激动剂外，自然界还存在着丰富的PPAR-γ营养配体，如鱼油、百里香、牛油、辣椒和石榴柠檬草。从理论上讲，匹格列酮、罗西格列酮以及PPAR-γ营养配体的摄入可以减轻COVID-19相关炎症反应。

利多卡因（Lidocaine）是临床中常用的麻醉剂，其有抑制电压门控钠（Na+）和钙（Ca2+）通道的能力［44］。研究表明，T-细胞的激活需要Na+和Ca2+的涌入［45］，而补充利多卡因可以通过阻断钠（Na+）、钙（Ca2+）通道抑制炎症因子分泌，从而延长T-细胞寿命［46］。动物实验表明，利多卡因可以减轻肺部损伤，减少各种炎症介质的产生［47］。此外，利多卡因可以缓解哮喘诱发的咳嗽和改善肝功能，这些特性可能对改善COVID-19患者的呼吸道症状有所帮助［48］。

皮尔费尼酮（Pirfenidone）是一种相对较新的药物，由于其具有抗纤维化特性，目前被用于治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）［49］。研究表明，皮芬尼酮具有免疫调节功能，可以抑制各种细胞因子的分泌以及清除活性氧（ROS）［50-51］。皮芬尼酮联合其它用药也被成功用于H1N1诱导性肺纤维化的治疗中［52］。此外，有研究指出，皮尔芬尼酮可以抑制ACE受体的表达，从而可能干扰SARSCoV-2进入宿主细胞［53］。皮芬尼酮的特性可能在治疗伴有肺纤维化的COVID-19 IPF患者中发挥作用。

伊立替康（irinotecan）和依托泊苷（etoposide）同为拓扑异构酶抑制剂，常用于癌症的治疗［54］。伊立替康是拓扑异构酶-1抑制剂，其可以通过降低84个基因的表达，专门抑制宿主对病毒感染的免疫反应，从而起到免疫调节剂的作用［55］。依托泊苷是拓扑异构酶-2抑制剂，其可以减少噬血淋巴组织细胞增 生 综 合 征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）导致的细胞因子分泌［56］。关于药物毒性问题，有研究指出，癌症和COVID-19的病理背景不同，伊立替康和依托泊苷在治疗癌症中的毒性作用不会在治疗COVID-19中出现［57］。综上所述，伊立替康和依托泊苷的免疫调节作用可能在治疗危重病COVID-19患者方面有所应用。

2 抗病毒类药物

SARS-CoV-2是一种正链RNA（+RNA）病毒，与其他RNA病毒一样，SARS-CoV-2的复制也需要RdRp［58］。所以，抑制RdRps也可能对SARS-CoV-2起到抗病毒作用。

研究表明，锌离子和锌离子载体可以抑制RNA病毒的复制路径，可用于治疗鼻病毒、门果病毒、疱疹病毒、小RNA流感病毒，甚至某些冠状病毒感染［59-64］。锌的抗病毒属性源于其分解病毒多蛋白的能力。当细胞外存在足够数量的锌离子时，锌离子载体将细胞外锌运送到细胞质中，细胞质中的锌可以降低病毒RNA聚合酶活性，并在RNA合成的延长阶段阻断病毒的复制，此外，锌还可以通过稳定细胞膜来防止病毒进入宿主细胞［65］。除了直接抗病毒功能外，锌在生长、发育、免疫功能和新陈代谢方面也发挥着不可或缺的作用［66］。锌缺乏可导致免疫力低下，从而增加细菌、病毒和真菌病原体感染的风险［67］。充足的锌补充剂可降低儿童急性感染性腹泻的发病率和发病持续时间，预防急性呼吸道感染，并缩短普通感冒的持续时间［68］。所以，适量补充锌可能在预防和治疗COVID-19中发挥一定的作用。

碘可用于治疗细菌感染，因为它与外毒素和酶的亲和力［69］。近期的研究表明，在呼吸道粘膜中摄入碘补充剂可以增强局部免疫系统的抗病毒能力［70］。二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一种全天然物质，由于其具备穿透细胞膜能力，常在实验中用于将药物带进细胞。最近的研究表明，DMSO同样具有一定的抗病毒作用［71］。综合以上几点，联合摄入碘化锌（ZnI2）和DMSO可通过增强宿主免疫力、减少病毒感染性，从而在改善COVID-19患者的临床预后方面发挥一定的作用。

氦（Se）是地壳中的一种天然元素，其浓度较低，分布不均匀，传统上用于预防乳腺癌、治疗2型糖尿病［72］、哮喘［73］、心脑血管疾病等［74］。氦治疗和预防疾病的功能源于其氧化能力，研究表明，氦可以吸引病毒白二硫化异构酶（PDI）蛋白活性位点上的电子，阻碍病毒疏水刺突蛋白与细胞膜的融合，从而防止病毒进入宿主细胞［75］。氦的这种抗病毒特性使其在治疗病毒感染方面有广阔的应用前景。此外，氦还可通过抑制血小板超聚集，减少血栓的形成［76］。由于大规模血栓形成也是导致COVID-19患者死亡的主要原因之一，因此，氦的抗病毒和抗凝血功能可能对治疗伴凝血病COVID-19患者有益［77］。

锂（Lithium）被用来治疗精神疾病已有几十年的历史。研究表明，锂对某些病毒有潜在的抗病毒作用，包括猪流行性腹泻病毒（PEDV）和冠状病毒支气管炎病毒等冠状病毒［78-79］。有必要进一步研究如何将锂抑制冠状病毒的能力应用在COVID-19治疗中。

双醋瑞因（diacerein，DAR）通常用于治疗骨关节炎，其具有抗炎功能，如抑制IL-1，IL-6和TNFα等［80］。研究表明，DAR活性衍生物大黄酸（rhein）可以抑制乙型肝炎病毒（HBV）［81］和A型流感病毒的复制［82］。值得注意的是，有研究表明，大黄素还可以通过干扰S蛋白和ACE2之间的相互作用来抑制SARS-CoV的活性［83］。DAR的直接抗病毒和免疫调节特性可能在COVID-19治疗中发挥作用。

3 危险因素相关治疗

年龄和肥胖是引发重症COVID-19的两个独立危险因素［84］。因此，调节与衰老和肥胖相关的免疫缺陷和代谢功能障碍可能对治疗COVID-19有所帮助。衰老引起的T细胞功能障碍是导致人体免疫功能衰退的原因之一［85］。相似地，在重症COVID-19患者中也出现了T细胞功能障碍，表现为低CD4+和CD8+计数，以及程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的高表达［86］。因此，调节中老年人的T细胞功能可能对治疗COVID-19有益。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）常用于治疗粘痰阻塞引起的呼吸困难［87］。而近期的研究发现，NAC同样具有调节免疫细胞功能的作用。NAC可增加血液谷胱甘肽水平，促进淋巴细胞增殖，增加CD4+、CD8+计数并降低PD-1水平［88］。由于老年人血浆谷胱甘肽水平较低，从而导致氧化应激反应增加，而摄入NAC可以通过增加细胞内外半胱氨酸水平来减少氧化应激反应［89］。此外，NAC还被证明可以安全有效地预防因使用呼吸机而引发的肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）［90］，从而减少COVID-19患者使用呼吸机的副作用［91］。基于上述特性，可以合理地假设NCA在治疗COVID-19老年重症患者方面有很大的潜力。

肥胖是影响免疫系统功能的又一主要因素［92］。研究表明，肥胖的COVID-19患者有较高的ICU入院率和死亡率［93］。肥胖可以触发人体免疫系统释放炎症相关细胞因子，从而在体内形成慢性炎症环境［94］。当SARS-CoV-2进入这种预先存在的炎症环境时，会刺激免疫系统产生继发性噬血细胞综合征（sHLH）及巨噬细胞活化综合征（MAS），从而导致ARDS和多器官衰竭［95］。在这种背景下，缓解肥胖引起的炎症状态可能对治疗COVID-19有益。

孟鲁司特（montelukast）作为白三烯受体拮抗剂，已在治疗哮喘和过敏性鼻炎中应用几十年［96］。白三烯可以通过LTD4途径介导炎症性细胞因子的分泌。通过与白三烯受体结合，孟鲁司特可以阻断白三烯介导的炎症反应。此外，计算机分子模型研究发现，孟鲁司特与病毒的主要组成蛋白酶有较高的亲和度，提示其可能用于干扰病毒的复制［97］。孟鲁司特的这些特性可能在治疗伴有轻度炎症的肥胖COVID-19患者中发挥作用。

4 调节pH值相关药物

冠状病毒进入宿主细胞需要酸性环境，碱性环境可以灭活病毒的内蛋白酶，降低病毒与宿主细胞膜的融合能力［98］。研究发现，碱性环境可以阻止SARS-CoV等冠状病毒进入宿主细胞［99-100］。pH值对病毒的影响可能在预防和治疗COVID-19方面有一定的价值。

质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor，PPI）作为治疗酸性相关疾病的药物，已在临床实践使用超过30年，在治疗胃食管反流、幽门螺杆菌感染和胃溃疡中发挥了很好的疗效［101］。研究发现，PPI可以抑制溶酶体膜中的H+/K+ATPase泵，提高细胞内pH值，从而起到抑制病毒的作用［102］。此外，PPI在调节免疫系统方面也发挥着一定的作用。PPI可以降低白细胞活性，减少炎症因子IL-8的分泌［103］。PPI的抗炎和免疫调节功能可能有助于治疗COVID-19。

5 表面活性剂

同大多数呼吸道传染病一样，COVID-19的感染途径主要经由呼吸道，并经由呼吸道传播到肺部等呼吸系统。如果可以阻断SARS-CoV-2经由呼吸道的传播通路，防止其与宿主细胞接触，则可以有效预防病毒的复制和COVID-19的发生。

表面活性剂在医学中的应用十分广泛，其在治疗RDS中已有超过一个世纪的历史［104］。目前研究较多的4种表面活性蛋白分别为SP-A（surfactant protein，SP-A）、SP-B、SP-C和SP-D。其中，SP-A和SP-D是肺泡细胞分泌的亲水连接蛋白，其可与病毒结合，通过中和、凝合效应加速病毒在体内的清除过程［105］。

表面活性剂可以附着在病毒表面并破坏其刺突蛋白，使病毒处于非活动状态。实验证实，纳米乳液（nanoemulsions，一种人工表面活性剂）可以灭活猴肾脏细胞及血液培养细胞中的埃博拉病毒［106］，此外，H1N1感染小鼠动物模型研究发现，抗病毒药物联合表面活性剂的存活率远高于单独使用抗病毒药物［107］。值得注意的是，SP-D还可有选择性地识别SARS冠状病毒刺突糖蛋白并触发巨噬细胞活化反应［108］。此外，一些对表面活性剂有稳定作用的物质如肌醇、肌醇-1-磷酸盐等，可用于加强表面活性剂的抗病毒效应［109］。除了直接抗病毒作用外，表面活性剂还具有很好的渗入效果，可以抵达肺泡细胞，而且不会对肺纤毛造成损伤［110］。考虑到表面活性剂在治疗肺部病毒感染方面的优势，研制针对SARS-CoV-2具有特异性的表面活性剂或许会为预防和治疗COVID-19提供一个新的途径。

6 小结

截至目前，还没有发现针对SARS-CoV-2的特异性抗病毒药物，支持和对症治疗仍然是救治COVID-19重症患者的主要手段。虽然全球都在致力于研制针对COVID-19的特异性治疗药物，但是这个过程可能要花费很长时间。与研发新药相比，将以往治疗其他疾病的已知药物用于治疗COVID-19可能会起到意想不到的效果。从治病机理而言，本文提及的药物可缓解COVID-19患者的炎症状态，通过调节免疫系统和灭活病毒，阻止SARSCoV-2进入宿主细胞；从药物毒理学而言，这些药物已经研究和使用多年，这使得它们比新开发的药物更为安全；从经济实用角度而言，这些药物相对廉价且市场供应充足。此外，需要说明的是，本文列举的COVID-19治疗策略仍然停留在研究阶段，为验证以上策略的有效性，还需要经过严格的临床对照实验。