白细胞介素家族与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展

邢 彬，张 晶，丁连明，王春霞，冀海锋，苍 艳

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是最为常见的慢性气道炎性病变，也是导致患者死亡和生活质量下降的主要病种。最近一项全球大规模回顾性研究显示，COPD现存患病人数已达2.5亿，并导致每年310万人死亡，严重危及患者健康[1]。由于COPD是一种慢性炎性疾病，因此炎症和COPD之间关系密切已得到广泛评估。白细胞介素(interleukin, IL)家族是主要的炎性细胞因子，近年，随着现代科学技术尤其是分子生物学的发展，越来越多的报告揭示出IL在COPD发病机制中的作用，并有一些药物据此问世，现就相关研究进行综述。

1 IL概述

IL是参与全身性炎症和免疫系统调节的细胞因子，由多种细胞产生，并能对多种细胞产生作用，现已发现38种，按发现序号分别命名为IL-1至IL-38。IL功能复杂，种类繁多，一般将其分为以下几类：IL-1家族、IL-2家族、趋化因子家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12家族、IL-17家族及其他类。IL是细胞内最为重要的炎症反应介质，通过传递信息、调节免疫等多种功能，在COPD的发病进展中发挥重要作用[2]。下面按IL分类分述如下。

2 IL家族与COPD的关系

2.1IL-1家族 IL-1在肺脏中主要由气道上皮细胞和巨噬细胞产生，包括IL-1α和IL-1β两种形式，是肺免疫防御功能的主要调节剂，对于抵抗各种吸入有害物质的免疫防御至关重要。研究表明,IL-1的表达增加和释放在COPD的进程中起重要促进作用，包括小气道狭窄和肺气肿形成。与健康对照组相比，COPD患者的血清、肺活检、痰和支气管肺泡灌洗液(BAL)中的IL-1α和IL-1β mRNA及蛋白水平均升高[3]。IL-1的浓度水平也可能有助于区分COPD表型，与稳定COPD患者、健康吸烟者和非吸烟对照者相比，在COPD急性加重期(AECOPD)患者中，血清IL-1β浓度最高。AECOPD中IL-1β释放的增加与血清中性粒细胞百分比和C反应蛋白(CRP)呈正相关，与肺功能的第一秒用力呼气容积(FEV1)呈负相关[4]。

IL-18是一种炎症前细胞因子，属于促炎细胞因子，能增加细胞黏附分子，促进一氧化氮的合成和趋化因子的产生，调节巨噬细胞或中性粒细胞的积累和功能，以及细胞凋亡[5]。此外，IL-18能促进T淋巴细胞、自然杀伤细胞、嗜碱粒细胞和肥大细胞产生Th2细胞因子，并可以作为辅助因子，辅助Th2细胞发育和IgE的产生[6]。Imaoka等[7]研究表明，在严重COPD患者细支气管、肺泡上皮细胞、80%的肺泡巨噬细胞及一些单核细胞中IL-18蛋白呈强烈表达；定量分析表明，与非吸烟者或“健康”吸烟者相比，COPD患者肺泡巨噬细胞中IL-18的表达更明显；在COPD患者中，血清IL-18水平和第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)之间存在显著负相关，而在非吸烟者或吸烟者中未观察到。临床方面，许多研究将IL-18作为未来COPD药物治疗的潜在靶标，以限制COPD对肺脏的持续破坏和重塑过程。值得注意的是，因IL-18具有至关重要的宿主防御和抗肿瘤活性，一旦使用了IL-18抗体作为治疗药物，有可能导致COPD患者感染加重，并且罹患肺癌的风险增加。因此，针对COPD患者靶向IL-18疗法的安全性和有效性是目前仍待解决的难题。

IL-33是响应危险信号而产生的上皮警报蛋白之一，主要由气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞及活化的免疫细胞产生，可激活先天性淋巴样细胞-2，后者会产生大量IL-5和IL-13，从而增强变应原Th2的免疫应答，起到促炎作用[8]。研究表明，香烟烟雾能显著增强小鼠及COPD患者肺组织中IL-33的表达，提示IL-33与香烟烟雾介导的COPD密切相关[9]。此外，IL-33是维持嗜酸粒细胞稳态所必需的，IL-33水平与血液嗜酸粒细胞数量呈正相关[10]。治疗方面，IL-33可能是嗜酸性炎症COPD表型患者的潜在治疗靶标，目前已有IL-33拮抗剂在动物实验中取得较好效果，但尚未应用于人体试验[11]。

IL-37于2000年首次被发现，是IL-1家族的新成员，但与家族大多数成员的促炎作用不同，IL-37充当炎症负调节剂，广泛抑制先天和后天免疫应答。IL-37的激活可抑制炎症细胞因子和趋化因子，通过阻止促炎细胞浸润来抑制COPD的发展。临床研究表明，COPD稳定期患者血清IL-37浓度高于健康人，而低于急性加重期患者[12]；COPD患者血清IL-37浓度与FEV1%存在正相关，说明IL-37参与了COPD的发病过程。

2.2IL-2家族 IL-2是一种有效的促炎细胞因子，主要由Th0和Th1细胞激活后释放。其具有活化T淋巴细胞、启动机体的免疫应答、促进下游炎性细胞因子产生、放大炎症反应的作用。学者普遍认为IL-2在诱导和维持呼吸道炎症如COPD过程中起着至关重要的作用[13]。

IL-4在驱动CD4+Th前体向Th2细胞分化中起主要作用。IL-4决定了B淋巴细胞IgE的合成，并增加了IgE低亲和力受体的表达，从而增强了B淋巴细胞的抗原呈递。吸入重组IL-4已显示可诱导气道高反应性和痰液嗜酸粒细胞增多，为该细胞因子在COPD病理生理过程中发挥重要作用提供了证据[14]。

IL-13是一种Th2型细胞因子，具有促进嗜酸粒细胞升高、杯状细胞增生，以及促进呼吸道分泌黏液的作用。IL-13可以刺激支气管上皮嗜酸粒细胞活化,促进趋化因子过度表达，间接增强嗜酸粒细胞向支气管腔的募集[15]。研究表明,COPD患者支气管肺泡灌洗液中IL-13水平显著升高，是IL-13参与COPD进程的证据之一。临床上，抗IL-13抗体在改善支气管哮喘患者病情方面效果优异[16],但在治疗COPD中的作用仍在研究之中。

IL-15与COPD的关联与病毒有很大关系。COPD恶化是造成发病和死亡的主要原因，而呼吸道病毒感染，是导致COPD恶化的主要原因。研究表明，IL-15在病毒诱导的COPD恶化中起重要防御作用，IL-15可以通过自身受体，增强1型免疫应答，减少炎性细胞凋亡，直接在COPD气道炎症反应中起主要作用，也可通过调节与自然杀伤细胞和CD8+T淋巴细胞的细胞毒活性相关分子来间接发挥防御作用[17]。

IL-21是于21世纪初发现的T淋巴细胞衍生的新型细胞因子。该细胞因子参与多种免疫介导疾病的起始化和持续化，如COPD、风湿病、肿瘤等。IL-21对先天和适应性免疫反应均具有广泛影响。研究表明，IL-21是启动免疫应答的重要辅助因子,可调节自然杀伤细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等的增殖分化及功能效应，并通过上述途径参与多种疾病免疫调节。由于其作用广泛，将来有可能成为治疗许多难治性疾病的重要靶点，有科学家甚至将其称为“未来医学的希望”[18]。然而，在患病器官中IL-21的合成机制还有待阐明，且尚不清楚IL-21在特定疾病中的真正作用及如何应用于临床。

2.3趋化因子家族 IL-8是趋化因子超家族中的一员，与多种炎症疾病有关，包括成人呼吸窘迫综合征和COPD。IL-8可在许多细胞群体产生，如活化的支气管上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。IL-8是中性粒细胞、单核细胞的有效化学引诱剂，有助于动员这些白细胞群向肺脏迁移。此外，COPD中IL-8水平升高可能是气道与血管重塑过程的启动因素。在一些研究中发现，COPD患者痰中IL-8水平升高，该水平与中性粒细胞的比例相关，且与FEV1%正相关，同时在AECOPD患者痰中IL-8的水平也升高[19]。中性粒细胞释放中性粒细胞弹性蛋白酶破坏气道，COPD病情随之进展加重。

2.4IL-6家族 IL-6是一种参与COPD发病的多效促炎因子,由包括单核细胞和巨噬细胞在内的多种正常细胞产生，但也在多种肿瘤组织中表达。IL-6在人体正常血浆中含量很低,只有在炎症、感染和患有某些肿瘤的情况下才会明显增高。IL-6通过控制粒细胞生成来调节先天免疫系统的几乎每个方面，包括中性粒细胞在感染或创伤部位的蓄积。这归因于IL-6对中性粒细胞活化趋化因子和中性粒细胞凋亡的调节。在体外，IL-6尚具有促进巨噬细胞分化、限制树突状细胞(DC)形成的作用[20]。有研究报道，与健康受试者相比，COPD患者血清IL-6水平升高，急性发作率与血清IL-6浓度正相关[21]。此外，痰液IL-6浓度与COPD严重程度呈相关，呼出气冷凝物IL-6浓度也被报告为反映气道炎症的指标。表明IL-6参与了COPD的恶化和进展。

IL-27(即IL-30)是由EBI3和p28亚基组成的多效细胞因子，是抗原呈递细胞被Toll样受体、配体或传染源激活的早期产物。IL-27能够刺激单核细胞、角质形成细胞和肥大细胞产生多种促炎细胞因子[22]。另一方面，IL-27在抑制Th1、Th2、Th17细胞亚群的发育，以及抗炎因子IL-10的产生过程中均起到免疫调节作用。IL-27参与COPD的发病，COPD患者血浆和痰液中IL-27水平与FEV1呈负相关,IL-27通过激活PI3K/Akt信号通路诱导支气管上皮细胞CXCL10表达，CXCL10是一种关键趋化因子，可导致Th1型和Th2型气道炎症。研究发现IL-27是支气管上皮细胞CXCL10的新型诱导剂，提示IL-27-CXCL10轴可能在气道炎症的发展中起重要作用[23]。

2.5IL-10家族 IL-10是具有广泛抗炎作用的Th2辅助因子。在所有细胞因子中，IL-10是唯一可以促进和下调Th2依赖性过敏反应的细胞因子。已有研究显示，该分子能抑制单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞释放细胞因子[24]。IL-10通过抑制巨噬细胞和DC的活化成熟来调节T淋巴细胞发育、分化。然而，其生物学作用并不局限于上述抗原呈递细胞，还对肥大细胞、粒细胞、角质形成细胞的生长分化及自然杀伤细胞的增殖和活化具有增强作用[25]。IL-10水平的降低可导致炎症加重，而IL-10在COPD患者痰液中含量降低，提示可能是COPD进展的机制之一[26]。

IL-22是在2000年由Dumoutier等[27]发现的一种新型细胞因子,与IL-10有23%的同源性,曾被命名为IL-TIF。IL-22可以从各种类型的淋巴、非淋巴细胞释放，其主要生物学作用为提高机体先天免疫力，保护机体免受伤害及增强再生修复。IL-22可以在慢性炎症疾病中起保护作用或致病作用，具有双重特性，这取决于受影响组织的性质和局部细胞因子环境。IL-22是COPD恶化的易感因素，同时对肺部损伤还有预防作用，可能与其在诱导抗菌肽、激活免疫细胞及维持上皮屏障方面的互补作用有关[28]。

IL-19主要由巨噬细胞产生，与许多慢性炎性疾病有关。应用IL-19处理单核细胞可以诱导细胞产生IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧代谢产物，进而加重COPD炎症反应[29]。有研究发现，稳定期COPD患者血清IL-19与健康组相比有所升高，并且与GOLD分级、改良英国医学会呼吸困难指数评分和患者病史呈正相关[30]。一项研究表明，活化的腺苷A2B受体诱导人支气管上皮细胞释放IL-19，而后者可以诱导TNF-α释放，表明IL-19在COPD的发生和发展中具有促炎作用[31]。还有研究表明，稳定期COPD患者血清IL-19与肺功能呈负相关，表明IL-19可能参与COPD患者的肺功能恶化[32]。

IL-20主要由髓样细胞和上皮细胞分泌。IL-20的受体是由IL-20R1亚基和IL-20R2亚基组成的一种成对复合物。IL-20与受体复合物结合，通过激酶JAK信号转导子和转录激活子STAT途径激活STAT3，进而促进下游细胞因子如IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1等分泌表达，参与炎症反应[33]。研究显示，在COPD恶化的情况下，呼吸道上皮细胞被激活并分泌IL-20细胞因子及其受体,表明IL-20参与了COPD的病理生理过程[34]。

IL-26是由肺中T淋巴细胞合成，一定条件下，能诱导机体产生多种炎性因子。IL-26与脱氧核糖核酸相互作用，促进Toll样受体9(TLR9)分泌干扰素-α。通过IL-20R1和IL-10R2受体复合物，促进人类某些上皮细胞诱导IL-8和(或)IL-10的生成。IL-26还能增强人类中性粒细胞对细菌和炎性刺激的趋化反应。此外，在表达IL-26受体复合物的小鼠品系中，IL-26能增强内毒素诱导的中性粒细胞向支气管肺泡内动员[35]，加重COPD炎症反应。林文霞等[36]的研究显示，IL-26水平与COPD病情严重程度及中性粒细胞百分比呈正相关，而与FEV1%呈负相关，表明IL-26作为炎性递质可能参与了COPD病程。

2.6IL-12家族 IL-12是由激活的炎性细胞分泌的细胞因子，主要由DC和巨噬细胞分泌。IL-12通过维持机体Th1/Th2的平衡发挥免疫学效用。COPD患者存在Th1细胞优势的Th1/Th2失衡，其原理可能与Th1/Th2失衡可诱导并维持气道炎症反应有关。IL-12和另外一种细胞因子干扰素，被认为是Th0细胞向Th1分化最有力的调节因子。相关研究显示,IL-12通过诱导炎性细胞因子和巨噬细胞弹性蛋白酶发挥协同作用，从而促进肺部的炎症和肺气肿[37]。

IL-23是于2000年发现的一种新型促炎细胞因子，主要由DC分泌。IL-23是一种复合细胞因子。对于信号传导，IL-23可激活包括JAK/STAT、MAPK和PI3K在内的信号转导途径。在功能上，IL-23主要参与促进Th17的分化和增殖[38]，促进DC成熟、增强DC抗原呈递和其他细胞因子分泌，以及改善T淋巴细胞的增殖、活化。研究表明，COPD稳定期患者痰液中IL-23浓度升高，并随着呼吸困难加重，IL-23浓度上升，与该病严重程度正相关[39]。

IL-35是一种异二聚体细胞因子，在2007年被确定具有抗炎和免疫抑制作用[40]。IL-35主要由调节性T淋巴细胞(Tregs)产生。通过Tregs抑制初始T淋巴细胞向Th17细胞分化达到抗炎和免疫抑制作用[41]。IL-35和Tregs之间存在正反馈回路，包括抑制效应增殖，阻断Th1和Th17细胞合成，下调IL-17表达[42]。研究发现，COPD患者血清IL-35水平是下降的，其浓度与肺功能指标呈正相关[43]。

2.7IL-17家族 IL-17超家族是一个相对较新的细胞因子家族，由6个配体(从IL-17A到IL-17F)组成。IL-17A是该家族的原型成员，主要来源CD4+ Th17细胞[44]。IL-17是一种促炎细胞因子，通过趋化因子CXCL8和CCL20的分泌进入发炎组织，调节炎症细胞的募集。IL-17直接作用于上皮细胞，气道成纤维细胞和平滑肌细胞，诱导分泌中性粒细胞趋化因子，此趋化因子是支气管上皮细胞和成纤维细胞产生IL-6的有效诱导剂。而IL-6和IL-17均能够通过诱导Muc5AC和Muc5B基因来刺激黏液产生,导致慢性支气管炎和肺气肿患者出现咳嗽、痰多和组织损伤等症状,从而促进COPD的发展[45]。研究表明，COPD患者IL-17的表达升高，晚期COPD患者的IL-17A可能通过激活CXCL12，促进疾病进展和淋巴滤泡的发育[46]。IL-17是COPD恶化的易感因素。因此，靶向此类细胞因子可能代表了控制COPD恶化的有效策略。

IL-25即IL-17E参与促进2型免疫应答。IL-25在炎症中起着重要作用，尤其是在肠道和肺上皮表面发生的炎症中。在小鼠中，IL-25诱导Th2细胞因子产生，募集免疫细胞、嗜酸粒细胞，促进上皮细胞增生。在人类，IL-25通过p38依赖性机制，激活巨噬细胞，进而促进中性粒细胞的募集[47]。近年来，IL-25参与哮喘患者气道变态反应方面的研究证据较多[48]，但与COPD相关研究并不多。庄虹等[49]通过对健康人及COPD患者外周血IL-25浓度测定对比，提出IL-25有可能参与了COPD的急性发作。

2.8其他 IL-5主要由Th2细胞分泌，也可由嗜酸粒细胞和肥大细胞少量分泌，被认为是调节嗜酸粒细胞功能最重要的细胞因子。IL-5通过激活嗜酸粒细胞，在免疫反应中起关键作用。IL-5是嗜酸粒细胞活化、成熟、存活和募集至气道不可缺少的细胞因子，也是在哮喘和COPD中驱动嗜酸性气道炎症的重要效应因子。IL-5和IL-5R驱动的变态反应和免疫反应在许多疾病中发挥作用。稳定期COPD患者痰液中IL-5浓度与嗜酸粒细胞水平及患者对糖皮质激素的反应相关；在病毒引起的COPD急性发作期间，可溶性IL-5受体升高[50]。靶向IL-5是目前治疗嗜酸粒细胞增高型COPD的研究热点，如针对IL-5分子靶标的单克隆抗体美泊珠单抗、贝那珠单抗等[51]。

IL-7主要由基质细胞、上皮细胞产生，其作用广泛，且复杂，不仅能影响T、B淋巴细胞的成熟分化，还能诱导众多细胞因子分泌[52]。研究表明，IL-5、IL-7浓度与COPD气流受限显著相关[53]；IL-5、IL-7血浆浓度可作为区分吸烟敏感人群和非敏感人群的生物标志物，可用于COPD预后评估。此外，与正常对照组相比，COPD患者外周血单个核细胞中IL-7R的水平显著降低且与肺功能相关[54]。

IL-9是CD4+ Th2细胞分泌的多效性细胞因子，在免疫应答中具有多种免疫调节作用[55-56]。尤其是对T淋巴细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞的免疫作用[57]。IL-9能提高肥大细胞膜表面高亲和力IgE受体H链的mRNA表达，刺激肥大细胞产生Th2细胞因子如IL-6，从而参与炎症反应。同时IL-9还能刺激肥大细胞增殖与分化。研究发现，IL-9在COPD的炎症和氧化应激中起着至关重要的作用，IL-9激活STAT3，并通过加重炎症反应和氧化应激，加剧COPD小鼠的肺损伤[58]。此外，IL-9是预防和治疗COPD的潜在靶标，具有重要潜在临床价值，因此近年来受到广泛关注。

IL-11是由原始骨髓基质细胞产生的血小板生长因子，在肺内则是由上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞产生。研究表明，IL-11能诱发胶原在上皮下沉积，使平滑肌层增厚，并在动物实验中证实能促进COPD的发生，但与人体COPD的关系尚未得到证实[59]。

IL-16可由肺内多种细胞释放，包括正常气道和肺泡上皮细胞[60]。尽管IL-16主要充当CD4+细胞和嗜酸粒细胞的趋化因子，但其也能通过调节这些细胞的产生，影响炎症性肺疾病的进程，如COPD、哮喘和过敏性鼻炎。IL-16通过直接作用于肺上皮细胞、诱导吸引中性粒细胞趋化因子(例如CXCL10)的上调来诱导炎症[61]。IL-16不仅是一种促炎性细胞因子，也是一种抗炎细胞因子，能抑制变应原诱导的气道高反应。因此推测，IL-16可能是COPD炎症反应的早期启动因素,并在后续炎症进展中扮演促炎、抗炎的双重角色。

IL-32近年来受关注较多。IL-32是通过自然杀伤细胞、活化T淋巴细胞、单核细胞和上皮细胞产生的炎性细胞因子[62-63]。IL-32在COPD患者肺组织中高表达，主要表达位点位于肺泡壁和支气管上皮细胞[64]。已有研究证实，IL-32参与了COPD的促炎过程[65]。COPD患者血清IL-32浓度与GOLD分级之间存在很强的正相关性，表明IL-32可能是反映COPD严重程度的分子生物标志物。另有研究表明，COPD急性加重患者中IL-32的升高与FEV1、FEV1/用力肺活量和氧合指数的降低呈负相关，证实IL-32具有直接的促炎作用，也是慢性气道炎症持续存在和进行性恶化的原因之一[50]。作为促炎细胞因子，IL-32不仅参与气道的持续慢性炎症，也能反映COPD患者病情的严重程度，因此可用于评估COPD疾病进展和疗效的指标。因为IL-32参与了COPD免疫应答，所以研究人员提出，通过抑制IL-32的分泌来治疗COPD的可能。控制由IL-32介导的炎症反应，可能是未来开发治疗COPD新药的另一理论基础。

3 前景与展望

综上所述，IL家族与COPD关系密切，研究这些细胞因子在COPD中的发病机制，有利于揭示COPD的真正病因。IL可作为评估COPD严重程度、治疗效果、判断疾病预后的新型生物标志物。采用抗IL抗体，靶向治疗COPD具有巨大潜力。值得注意的是，由于IL种类繁多，功能复杂，许多IL家族成员在COPD发病中的确切作用，以及如何更好地应用于临床，仍需持续深入研究。