老年急性胰腺炎与胃肠动力障碍的研究进展

张丽丽，代小雨，马欢，李小安

1.电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院消化内科，四川绵阳621000；2.电子科技大学医学院附属绵阳医院·绵阳市中心医院肾内科，四川绵阳621000

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是胰蛋白酶激活后引起胰腺组织的炎症反应，导致胰腺水肿、出血甚至坏死[1]。近年来，随着老年人饮食改变习惯和身体机能的衰退，老年AP 发病率呈上升趋势。近20年来，我国AP 发病率已由过去的0.19%增加到0.71%[2]。同时AP 患者常并发胃肠动力障碍，特别是重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），其病情复杂、进展迅速，加之老年患者脏器机能低下，抵抗力下降，组织修复能力较差，从而增加病死率[3]。且相关报道显示，SAP 病死率为36%～50%[4]。同时由于老年人的生理特点常呈“两极表现”：局部表现不突出和病情变化急剧。早期表现为腹胀和腹压升高，晚期表现为肠音减弱或消失。而胃肠道运动障碍可导致肠道细菌或毒素排泄紊乱，导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）[5]。因此探讨AP合并胃肠动力障碍的机制对临床诊断和治疗具有重要意义。

1 老年AP 特点

相关研究显示，老年AP 患者多以女性为主（男女比例为1.00∶1.55）[5]。而郑志鑫[6]研究显示，纳入56 例的AP患者中，其中男性24 例，女性32 例，女性患者占57.14%。因此本研究认为，老年AP 患者中女性患病率较高，分析其原因可能女性中胆石症患病率较高，因此胰腺炎发病率亦较高。同时AP 可导致呼吸衰竭、肾功能不全及等并发症发生。且徐劲等[7]报道显示，老年AP 患者呼吸衰竭发生率未23.4%，高于青年患者的4.2%。同时王娜娜等[8]显示，随着年龄的增长，AP 患者肾损伤、肺炎及器官功能障碍发生率逐渐升高。说明老年AP 患者并发症发生率较高，考虑与老年患者机体代偿能力较差，脏器功能减退且伴有多种基础疾病有关。

2 老年AP 胃肠运动障碍

胃肠运动主要受神经和内分泌调节，正常胃肠功能可定向蠕动和黏液稀释冲洗肠腔，形成“肠液体动力系统”，有效的稀释和促进毒素排泄。而炎症状态下免疫系统激活释放炎症介质参与胃肠运动障碍，加之氧自由基损伤可减弱胃肠蠕动减弱；而胃肠蠕动减弱会导致菌群失调，引起细菌移位。且胃肠运动受神经、体液和肌原性因子的调节。研究发现，AP 时会出现胃肠功能障碍[9]。同时动物实验发现，去氧胆酸钠（sodium deoxycholate,SDOC）诱导的SAP大鼠肠道正常功能受损，表现为随意收缩强度和幅度降低，出现胃肠道功能障碍[10]。

3 老年AP 胃肠运动障碍的机制

AP 时交感神经兴奋和迷走神经抑制，导致消化道分泌吸收减少。同时AP 时胰脏组织渗出液含有消化酶、血管活性物质，可刺激神经组织和胃肠道组织，引起水肿[11]。王菁等[12]研究发现，胃肠激素和肠微生态失调等参与AP 胃肠障碍的发生。现今研究最多的机制包括：胃肠激素、一氧化氮、炎症介质与细胞因子、肠微生态失调、胃肠微循环障碍及胰腺炎相关性腹水（pancreatitis associated ascitic fluid,PAAF）。

4 细胞体液反应

4.1 胃肠激素 胃肠道可调节消化腺的分泌和消化道的蠕动。胃动素(motilin,MTL)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、胆囊收缩素(cholecystolinin,CCK) 是与胃肠动力相关的胃肠激素，其中MTL 是活性多肽，作用于胃和小肠的动态受体，可刺激消化间期过渡复杂波(migrating motility complex,MMC) Ⅱ期的收缩，促进胃肠道内容物的运转，减少肠道细菌繁殖。VIP 作为一种抑制性神经递质，可放松消化系统括约肌，抑制胃排空和小肠运动。通过作用于平滑肌表面受体，使腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC) 激活，cAMP 增加，从而活化蛋白酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A,PKA)，导致胃肠平滑肌舒张。CCK 来源于小肠的分泌细胞，可收缩胆囊，放松胃肠道的括约肌和平滑肌。AP 时胰酶分泌导致CCK 释放减少[13-14]。同时相关报道显示，AP 患者血清MTL、CCK 水平降低，VIP 升高，提示AP 患者胃肠激素紊乱[15]。熊毅敏等[16]研究显示，SAP 患者血清MTL、CCK 水平较正常者下降。因此本研究推测SAP 胃肠动力障碍可能是由于血清胃肠激素浓度的变化导致肠转运过程减慢，最终导致胃肠动力障碍。

4.2 一氧化氮 许多生物活性肽被认为是神经递质，NO 是非肾上腺素能非胆碱能(non adrenergic non cholinergic nerves，NANC) 主要抑制性神经递质，在NO 聚合酶(NOS) 的介导下形成，胃排空对肠壁的机械和化学传感器起反馈调节作用。Simsek 等[17]证实，高浓度的NO 可抑制ATP，导致胃肠道收缩紊乱和细菌移位。路申潞等[18]采用小鼠肠系膜上动脉夹持进行虚拟现实（virtual reality，VR）损伤实验发现，NO 水平随上消化道蠕动的延长而升高。而用选择性iNOS 抑制剂治疗的小鼠可以防止I/R 损伤引起的胃肠道运动和细菌移位。全晓静等[19]研究显示，高浓度的NO 会增加肠上皮空间，抑制ATP，促进过氧化物产生，导致胃肠道收缩紊乱。有学者认为，神经活动中VIP 的释放依赖于NO 形成[20]。因此本研究认为，NO 具有神经毒性作用，过量的NO 会导致肠道神经系统调节受损，从而导致胃肠道运动障碍。

4.3 炎症因子AP 是化学炎症反应，受炎症介质和细胞因子参与，多种炎症介质和细胞相互作用致使肠黏膜和细胞外基质破坏，从而导致平滑肌功能障碍和肠肌丛神经元损伤。近年的研究表明，SAP 早期激活胰蛋白酶可刺激并释放促炎因子，引起胃肠功能障碍[21]。孙梦杰等[22]研究发现，给予大鼠IL-β1、IL-6 时可引起结肠黏膜离子转运参数改变，导致结肠功能障碍。同时研究还发现，IL-1 可通过上调TNF-α抑制胃肠平滑肌收缩[23]。本研究进一步分析其可能原因为：AP 时肠巨噬细胞中的NF-κB 可刺激炎症因子产生，进而激活肠粘膜胶原层的免疫细胞，导致肠黏膜破坏，平滑肌功能障碍。

5 肠微生态失调

5.1 细菌移位AP中肠细菌和内毒素的移位可能与以下因素有关：（1）肠黏膜屏障破坏；（2）肠道细菌过度生长；（3）受损的免疫反应。菌群移位使细菌迁移到血液中，内毒素可引起胃肠道运动障碍；而后者可加重细菌移位，两者相互因果。由此可见，AP 引起肠道菌群移位与胃肠动力障碍密切相关。同时细菌进入器官会使胰腺再感染、坏死和成为继发致命败血症的主要原因[24]。

5.2 菌群失调 菌群失衡的特点是条件致病菌过度生长，乳酸菌与双歧杆菌等厌氧菌减少，导致微生态紊乱。已经证实，专性厌氧菌主要是双歧杆菌，定植在黏膜表面形成细菌膜，可防止致病菌对黏膜的定植，具有定植抗性。AP 时肠道菌群失衡导致定植抗性下降，致病菌迁移。由此可见，细菌迁移与菌群失衡是相互影响的。同时相关研究发现，菌群失衡可导致胃肠道动力紊乱[25]。

5.3 肠能源减少 人体组织器官从动脉供血中获取营养需求，但肠道黏膜仅从血液中获取其总营养需求的30%，其余70%直接由肠道吸收，肠外营养可满足组织代谢需要，但可导致肠黏膜萎缩。动物实验显示，缺血-再灌注损伤可降低小肠黏膜ATP 水平，提示ATP 减少与肠黏膜损伤有关[26]。因此本研究认为，由于SAP 器官处于高代谢状态，且长期禁食、营养物质缺乏等因素，因此食物摄入减少和肠道缺血可能影响肠道功能。同时Nabi 等实验表明，胰腺炎越严重，胃肠道灌注减少越明显[27]。由于内皮素-1 升高可导致胃肠动力障碍，有研究者利用内皮素受体拮抗剂对抗再灌注损伤引起的胃肠动力障碍，说明了维持良好的胃肠道微循环对胃肠道运动的重要性[28]。

6 PAAF

AP 时可产生PAAF，其含多种毒性和有害物质，对AP预后具有重要作用。PAAF 产生机制为：在暴饮暴食、酗酒及胆石症等诱因下，通过迷走神经、胃泌素的作用，促进胰腺分泌，导致胰管内压力增高，腺泡破裂和胰液外溢，进而激活胰蛋白酶，致使血管扩张，胰液侵入腹膜和肠膜。另外，炎症介质的释放也会导致血管扩张，促使血浆进入胸腹腔。同时PAAF 可加速肠上皮细胞凋亡，加重胃肠运动障碍和屏障破坏。有学者认为，PAAF 通过刺激NANC 神经元抑制胃肠道运动[29]。有学者将PAAF 注射健康大鼠后发现，NANC 神经元中NOS 表达和活性增加，进而产生NO，抑制胃肠运动[30]。因此笔者认为PAAF 发生后可抑制肠道正常蠕动，考虑与PAAF 刺激神经元产生NO 有关，临床应对其进行针对性干预，以改善胃肠动力。

7 防治措施

7.1 改善肠道微循环 抗凝作为AP胃肠动力障碍患者改善微循环的措施之，具有显著疗效，低分子肝素治疗早期AP 可改善胰腺及器官微循环。此外，早期液体复苏可恢复肠道灌注，防止细菌移位。

7.2 改善肠道动力 早期恢复AP 患者肠道运动可促进排便，减少肠道菌群；并降低细菌移位率和感染。临床上应多口服清胰汤、大黄。其中清胰汤通过刺激肌电活动促进胃肠蠕动，改善肠道动力紊乱，降低细菌过度生长；大黄通理攻下，可改善肠道微循环，促进肠黏膜屏障的修复。而口服乳果糖、针刺等也能促进肠蠕动，减少细菌和毒素的移位。

7.3 肠内营养AP 仅采用肠外营养可导致肠黏膜萎缩、肠屏障功能受损和肠道细菌移位，从而增加感染率。内环境稳定后给予肠内营养，不仅能刺激肠蠕动，还能防止肠黏膜萎缩，对改善症状和预后起到积极作用。随着内镜技术的发展，经鼻空肠置管可避免对胰腺的刺激，实现更好的肠内营养。

7.4 肠微生态治疗 益生菌可以通过拮抗致病菌的生长，改善肠道环境，从而保护肠道屏障功能，在减少细菌和毒素的移位方面发挥着重要作用。此外，益生菌还能够降低细菌移位率。

7.5 其他治疗 随着研究的发展，导致AP 肠屏障功能障碍的细菌移位为其治疗提供了靶点。免疫营养如精氨酸、谷氨酰胺和-3 脂肪酸等。生长抑素对肠道黏膜保护及炎症介质释放；组胺和神经紧张素对肠道屏障保护作用；连续血液净化术和肠道清洗；抑制肠拮抗炎症反应等，均显示对AP胃肠动力障碍的治疗作用。

8 小结

老年AP 时胃肠激素、炎症因子、微循环障碍、微生态失调及胰腺炎相关腹水均与胃肠道动力功能的紊乱密切相关。这些因素既相互促进、互为因果。因此有效改善胃肠动力可促进肠道蠕动，增加胃肠血供，增强肠道免疫力，从而改善胃肠功能。但考虑到老年人由于敏感性和反应性降低，脏器功能减退，且常并发多种慢性疾病，长期反复发作及多种疾病同时发病时症状和体征的重叠，且易影响老年人的消化、动力、微循环等功能，导致疾病复杂。因此将在下一步研究中选取多中心大样本量研究，并比较不同年龄AP 患者病因、临床表现、合并疾病、并发症及疾病炎症程度，从而为临床提供参考。