常见呼吸道病毒感染及其临床特征

邓姝璇，郝轶，凌云

1.华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系，湖北武汉430030；2.上海市公共卫生临床中心感染科，上海201508

呼吸道病毒是一类危害人类健康的常见病原体。此类病毒常侵犯呼吸道，引起各类呼吸道症状和全身症状，例如咳嗽、咳痰、鼻塞、胸闷、发热等。老年人是呼吸道病毒的易感人群，因其免疫系统功能较弱、基础疾病较多，感染后进展较快，较易发展为重症，死亡率较高。以前的研究表明，85 岁以上死亡人数中6.8%归因于呼吸道病毒感染[1]。考虑到2019年至今的新型冠状病毒（COVID-19）大流行，呼吸道病毒对人类的危害可能更加严峻，呼吸道病毒的防治，尤其是疫苗和药物的研发也因此成为研究热点。本文就流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、腺病毒和鼻病毒的流行病学、临床特征、防治措施、研究进展作一综述。

1 流行性感冒病毒

流行性感冒病毒（influenza virus）简称流感病毒，为一种单负链RNA 病毒，可分为甲、乙、丙、丁4 型。甲型流感病毒依据其包膜上的血凝素（HA）及神经氨酸酶（NA）的抗原特异性划分亚型，由于HA 和NA（尤HA）的高变异性表现出快速抗原漂移的特征，并可经抗原转换引起大规模流行。北半球温带地区流感流行表现为冬春季高发，但在热带地区（尤其是亚洲），流行季节呈高度多态性[2]。乙型流感病毒通常不如甲型活跃。

流感起病急，通常表现为畏寒、发热、头痛、厌食、乏力、鼻塞、咽痛、咳嗽等季节性流感症状，发热平均体温较高，由组织趋向性不同可有不同表现。季节性人类流感病毒因其对上呼吸道、气管、支气管纤毛上皮细胞的强烈嗜性，常可引起鼻炎、副鼻窦炎、咽喉炎等浅表上呼吸道症状。而高致病性禽流感病毒（HPAIV）、甲型H5N1 病毒等对上呼吸道的弱嗜性使其在人传人中的效率降低，但因其对下呼吸道，尤其是细支气管和肺泡的强烈嗜性，病毒可大量附着于II 型肺泡细胞、肺泡巨噬细胞并诱导促炎细胞因子TNF-α产生，导致弥漫性肺泡损伤；同时，病毒还可在多种人类眼细胞中感染和复制，引起结膜炎，或直接经嗅黏膜侵入中枢神经系统，进而发展为脑炎、脑膜炎等，造成高病死率[3]。

人群对流感病毒普遍易感，但孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者感染后危害更严重[4]。常见心肺基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病，哮喘、心衰等）为流感相关肺炎危险因素，同时病毒本身对机体针对肺炎链球菌免疫反应的抑制也能增加继发细菌感染的风险[5]。一项研究统计，65 岁及以上老人占所有流感相关死亡病例的90%左右[6]，这可能与年长者潜在慢性疾病发病率较高有关。老年人感染流感后上呼吸道症状表现频率较低（约30%），咳嗽较普遍；发热（≥38℃）和意识障碍为其主要症状[7]。60～90 岁老人感染后需住院治疗的比例为74.1%，90 岁以上则为100%，且住院时间随年龄增大而增长。

由于人口老龄化，近20年老年人流感相关的原发性肺炎和住院人数持续增加，老年人流感防控仍是重点。目前我国已批准上市的流感疫苗包括三价、四价灭活流感疫苗和三价减毒活疫苗[4]。但由于HA 抗原漂移，季节性流感疫苗需每年更新，寻求通用流感疫苗成为了迫切需求。近年来研究表明许多NA 特异性抗体可结合同一NA 亚型中的保守抗原表位，因此针对NA 的疫苗或能有效抵御不同流感病毒感染。一项随机、安慰剂对照的I 期试验中，基于嵌合血凝素的通用流感病毒疫苗方法诱导了广泛而持久的免疫[8]。另外，Ye 等[9]尝试通过皮肤接种可溶性微针贴片(MNPs) 免疫小鼠，将NA 和鞭毛蛋白(FliC，可被TLR5识别，作为佐剂)化学交联到流感基质蛋白2 胞外域（M2e）纳米颗粒表面，制备双层蛋白纳米颗粒NA-FliC/M2e。后者保留了FliC TLR5 先天信号活性，并增加了树突状细胞的抗原捕获、细胞因子分泌和成熟，有潜力进一步开发用于广泛的流感防护。但一项研究表明，2014～2015年间成人疫苗总有效性27%～36%，其中乙型流感疫苗有效性为36%～79%；尽管可以通过增强疫苗提高疫苗对老年人的免疫原性，但入院的60 岁及以上患者疫苗有效性仅为9.9%[6,10]。因此，疫苗的研发和普及仍是将来防控流感的重要一环。

目前对流感病毒的应对策略主要是预防和治疗。抗流感药物主要包括以奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等为代表的神经氨酸酶抑制剂和金刚烷胺、金刚乙胺等用于阻断病毒复制和释放的M2 通道阻滞剂。与疫苗相似，流感病毒基因组结构的频繁突变常会导致对这些药物的耐药性。近来有研究表明黄酮醇类活性化合物槲皮素对流感病毒有辅助治疗作用[11]。除此之外，新的治疗方法还在持续研究当中。

2 呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一种有包膜的单负链RNA 病毒，分A 和B 两个亚型，均可引起严重的下呼吸道感染，但普遍认为A 型引起的疾病严重程度更高[12]。RSV 呈全球性、季节性流行，但在不同国家和地区的流行情况不尽相同。一项北京持续8年的流行病学调查显示，RSV 的流行通常从10月中旬开始，在次年1 至2月达到高峰，并可持续至5月[13]。一般而言，RSV与流感的流行期重叠，但RSV 流行开始早，结束晚，流行期更长。

儿童为RSV 最主要的感染人群。据估计，超过95%的儿童在2 岁之前感染过呼吸道合胞病毒，并可在一生中反复感染。RSV 主要引起6 个月以下婴儿的毛细支气管炎和肺炎，可能导致哮喘相关的后遗症[14]。RSV 轻度感染时仅表现为鼻塞、发热、咳嗽，进展为重度感染后可出现喘息、呼吸困难，查体可闻及哮鸣音或啰音。另外，RSV 和流感病毒作为呼吸道感染的两种最常见的病原体，在临床表现上呈现一定的差异性。研究表明，RSV 感染主要表现为更严重的呼吸道症状（如鼻塞、喘息、咳痰），而流感病毒引起的高烧、胃肠道症状和肌痛更严重。

大龄儿童和健康成年人的RSV 感染主要引起轻度的上呼吸道症状，而老年人易发展为重症。对RSV 和流感病毒感染病例的比较研究表明，RSV 病例≥85 岁者比例更高，且进展为充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病的概率更高。虽然感染RSV 的患者的短期死亡率与流感相似，但RSV 患者入院后1年生存率显著降低（74.2%对81.2%）[15]。这些调查结果均表明RSV 感染在老年人严重下呼吸道感染中占据重要地位，可能比流感病毒对老年人的影响更大。

目前可用于抗RSV 感染的药物选择十分有限，仅有抗RSV 融合蛋白（F 蛋白）的人源化单克隆抗体帕利珠单抗可用于RSV 预防。已证实帕利珠单抗可降低早产儿（减少72%）、慢性肺病患者（减少65%）和血流动力学显著的先天性心脏病患者（减少53%）因严重RSV 疾病住院的风险[16],使用帕利珠单抗预防早产儿RSV 感染的试验表明，帕利珠单抗可以降低反复喘息的发生率，但不能降低哮喘发生的风险[17]。另外，有报道称广谱抗病毒药物利巴韦林可用于RSV 感染的治疗，但尚缺乏可信的数据支持，因而使用利巴韦林治疗RSV 感染并未获得广泛认可。目前对RSV 感染的治疗主要以对高风险婴幼儿的预防和感染患者的支持治疗为主。令人期待的是，目前已有两支基于F 蛋白前体的腺病毒重组疫苗进入III 期临床试验阶段，且根据已披露的II 期临床数据，该疫苗在老年和儿童中表现出良好的安全性、免疫原性和保护性[18]。

3 新型冠状病毒

冠状病毒（coronavirus，cov）是一类有包膜的单正链RNA 病毒，主要感染哺乳动物和鸟类，也能感染人类，导致人际传播并引发不同程度的呼吸道感染。自然界中能够感染人的cov 共有7 种，其中SARS-CoV、MERS-CoV 和2019年首次于人体内分离的新型冠状病毒SARS-CoV-2 具有高致病性和高致死率。自2020年3月至今，世界仍处于新冠肺炎全球性大流行中。WHO 实时监测数据显示，截至2021年7月，全球感染SARS-CoV-2 者愈1 亿7 千万例，累计死亡超过370 万例（https://covid19.who.int/）。近期报道显示，SARS-CoV-2 已出现多个变种，其中在欧洲流行的B.1.1.7 变种和新发现于印度的B.1.617.2 变种具有更强的传播力和致死率，这使全球疫情防控形势更加严峻。

目前认为，SARS-CoV-2 主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，同时存在经粪-口途径传播的可能性。研究表明，位于SARS-CoV-2 包膜上的S 蛋白与人体细胞膜上的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合并激活下游多种信号通路是病毒入侵宿主细胞的重要环节[19]。由于ACE2 主要定位于肺泡II 型细胞，并在小肠肠细胞、动脉和静脉内皮细胞以及平滑肌细胞的细胞膜上表达，SARS-CoV-2 感染可以导致呼吸道、肠道、肾脏等多器官损伤。多数患者于感染后7～8 天因出现发热、咳嗽、乏力或腹泻等症状就诊，约20%的患者发病1 周后发展为重症，表现为严重呼吸困难、低氧血症等，并可迅速恶化为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒等，我国致死率约为2%[20]。

高龄是导致危重症感染和不良预后效果的重要风险因素。我国早期数据显示，50 岁以上患者的死亡率随年龄增大而增大，50 岁患者的死亡率为1.3%，而80 岁及以上患者的死亡率高达14.8%[21]，这可能与高龄患者患有心肺基础疾病、2 型糖尿病的概率更大，且机体免疫力差、脏器功能差相关[22]。老年患者的症状也以发热、咳嗽、呼吸困难等典型的呼吸道症状为主，少见腹泻、恶心等肺外症状，但症状表现更严重，ICU 入院概率更大、住院治疗时间更长，需要机械通气的病例更普遍[23]。高龄患者更易发生双肺多叶感染，出现胸腔积液和腹泻症状可能是老龄患者进展为危重症的危险征象。对老龄患者的血液学分析显示，重症患者往往表现出淋巴细胞显著降低、CRP、IL-6、PCT 等感染指标的升高[24]，提示SARS-CoV-2 可能损伤老年人的免疫细胞并易造成合并细菌感染，在感染早期对患者使用抗菌药物可能对稳定病情有一定的作用。

氧疗、机械通气是目前治疗新冠肺炎的主要手段。特异性抗SARS-CoV-2 的药物尚处于研究阶段。目前我国推荐使用的抗病毒药物是-干扰素或洛匹那韦/利托那韦，对合并细菌感染的患者使用阿莫西林、阿奇霉素或氟喹诺酮类抗生素，对危重患者酌情使用甲泼尼龙[20]。值得注意的是，目前国内外已有多个人源抗SARS-CoV-2 单克隆抗体进入临床试验阶段。如中国科学院微生物研究所和上海君实生物共同研发的埃特司韦单抗（JS016）能与ACE2 竞争性结合新冠病毒S 蛋白的受体结合区域(RBD)，阻断病毒入侵宿主细胞。III 期临床试验中期数据显示，埃特司韦单抗和巴尼韦单抗联合疗法能显著降低病毒载量，降低轻症转化为重症的概率，死亡率降低达100%[25]。同时，新型冠状病毒疫苗仍是目前预防和控制新冠肺炎疫情的最有效的手段之一。WHO 实时数据（https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines）显示，截至2021年7月16日，全球已有108 种COVID-19 候选疫苗进入临床试验，184 种疫苗正处于试验前的疗效确认阶段，我国获批上市或紧急使用的新冠疫苗已达7 款，同时还有8 款疫苗在国外获批开展Ⅲ期临床试验，1 款mRNA疫苗在国外获伦理批准。截至2021年7月16日，我国累计报告接种新冠病毒疫苗142634.7 万剂次，约50%的人口已接种（http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqjzqk/202107/b17bb27474e54f1d980fec46a3fe16a8.shtml）。

4 其他病毒

4.1 腺病毒 腺病毒（AdV）为无包膜的双链DNA 病毒，最常见的腺病毒感染为3 型、4 型、7 型。AdV 通常引起自限性呼吸道、胃肠道或结膜疾病，但没有明显的季节性变化。气溶胶飞沫传播、直接结膜接触、粪-口传播或暴露于感染组织或血液均可引起感染，故感染最常见于儿童、聚居人群(如大学生和新兵) 和免疫功能低下的患者。呼吸道AdV 感染症状与流感、副流感类似，且常与呼吸道合胞病毒、鼻病毒和流感病毒等混合感染，需通过临床特点和影像学特点等加以鉴别诊断。

AdV 目前无特效药，可用病毒复制抑制剂如利巴韦林、西多福韦加以控制，依靠机体自身免疫系统杀灭病毒。美国军队于1971年开始使用口服4 型和7 型腺病毒疫苗，1999年停止后于2011年再次许可替代疫苗用于17～50 岁的军人，取得了良好的成效[26]。我国虽已在研究，但尚无已批准上市的疫苗。

4.2 鼻病毒 人类鼻病毒（HRV）是无包膜的单正链球形RNA 病毒，引起50%以上普通感冒样疾病。HRV 可通过气溶胶、直接接触或涉及环境物体的间接接触传播，全年均可检测到鼻病毒流行，在春季和秋季达到峰值，但由HRV感染引起的疾病严重程度在冬季增加[27]。儿童和老年人是HRV 的易感人群。HRV 感染一般仅引起普通感冒症状，但患有潜在慢性疾病（如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、癌症）的老年人易进展为严重下呼吸道感染和喘息样疾病[28]。此外，HRV 感染是免疫功能高度低下的宿主，尤其是骨髓移植受者严重下呼吸道疾病的一个原因。由于病毒型别多且易发生抗原漂变，疫苗的研制有较大的困难。目前还没有批准上市的有效抗鼻病毒药物，低毒，副作用少的抗病毒药物尚在研究中。

总而言之，病毒在呼吸道感染中占据重要地位，不同种类的病毒在流行病学、临床表现上呈现出一定的相似性，但感染所致的疾病严重程度差别较大，这不仅与病毒的致病能力相关，而且受到宿主自身健康状况的影响，如高龄患者感染后常导致更加严重的疾病。临床上除了通过了解不同呼吸道病毒临床特点进行准确鉴别和针对治疗外，还应跟进疫苗的研发，以有效降低呼吸道病毒的感染率。