老年呼吸系统病毒感染特征与应对策略

赵超

复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部卫健委重点实验室，上海200032；复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心，上海200040

呼吸系统病毒感染可引起轻微、严重甚至致死性疾病，可引起呼吸道及全身症状，以急性感染较多见，全年龄段人群普遍易感，传播快，传播范围广，对人类社会活动和健康影响较大。

随着人类进步、科技手段提升、人口年龄结构变化和社会活动改变，呼吸系统病毒感染特征和规律也在逐渐变化。特别是人口老龄化浪潮冲击，老年人群的呼吸系统病毒感染因其发生率和危害程度较高，引起社会广泛关注。

本文将围绕老年人呼吸系统病毒感染及致病的主要的问题和特征，从病原学和老年人（宿主）生理特点角度展开评述，以期对老年感染病的科学防控提供理论参考。

1 老年呼吸系统病毒感染的高易感性及主要原因

相较于正常成年人，儿童和老年人呼吸系统病毒感染发生率较高，病程常不同，特别在老年人中，疾病严重程度一般较重，可能的原因多归于基础疾病，特别是慢性疾病导致的持续高炎性状态，免疫系统的退化（immunosenescence）[1,2]，此外，正常多系统生理功能的减退也增加了病毒的易感性和较差的预后。

相较于另一群呼吸道病毒高感染人群儿童，老年人群发生呼吸道病毒感染的原因有明显的不同之处。对于儿童，免疫系统发育尚不完全、尚未接触某些病原体的初次感染缺乏免疫保护是呼吸道病毒高发的原因。老年人群一般在生命周期中接触了更多的病原体，对其中很多病毒建立过免疫反应，虽然同类型的病毒因为突变、流行株的不同，以及免疫记忆失效等问题，使得既往建立的免疫难以有效保护再次感染，但一般情况下，这种病原体识别的记忆，对于再次建立有效的免疫应答有积极作用。

老年人容易感染呼吸道病毒的原因可能主要在于以下几个方面。

首先，呼吸系统的天然屏障及固有免疫功能减退，包括但不限于呼吸系统基础疾病及全身疾病导致的呼吸道上皮屏障功能减退，抗原加工和提呈功能减退，巨噬细胞吞噬能力下降，干扰素产生水平下降。

其次，获得性免疫细胞的耗竭，持续炎性态导致的免疫活化能力迟钝，有效抗病毒免疫难以建立。

再次，疫苗的有效性低，包括对于疫苗的应答能力低，疫苗建立免疫后保持有效保护力的时间缩短等。

另外，老年人体内由于多种原因导致的免疫微环境的变化，是否增加病毒的易感性也值得关注。

近来有研究指出，人体正常微生态的改变，包括但不限于肠道微生态、呼吸道微生态，可与呼吸系统的感染和致病的严重程度相关[3,4,5]，在老年群体中尤为突出。其中的具体机制较为复杂，特定菌群的特定产物既可能作为长期刺激机体，诱发机体高炎性态的根源，也可以是促进病毒感染导致免疫病理损伤加重的二次打击。

然而，总体来说，有基础疾病者相较于呼吸系统健康者、高龄老人相较于低龄老年人，对病毒的易感性更高。

2 老年呼吸道病毒感染谱

目前认为，急性呼吸系统感染的病毒谱在不同年龄组的人群中差别不大，只是由于健康成年人对于致病性较弱的病毒感染后往往不引起严重后果而被忽略，特别是在不同病毒引起的季节性普通感冒流行时，往往儿童和老年人产生明显症状，并有较多比例需要医学处理。这种问题的存在，多归因于对于病毒感染后导致的结果不同来解释。

人类呼吸道感染的病毒谱较广，常见的有正粘病毒的流感病毒、副粘病毒的麻疹病毒和腮腺炎病毒，冠状病毒、风疹病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。此外，人肠道病毒科的多种病毒也可引起呼吸道感染，如柯萨奇病毒、埃可病毒及部分新型肠道病毒，它们也更容易导致呼吸道以外的并发症，不限于急性感染，可严重危害老年健康[6]。近期，一份来自上海地区119 例住院老年呼吸道病毒感染患者的报道中，病毒感染谱与此类似[7]。

然而，与健康成年人不同的是，老年人群，特别是有基础疾病的老年患者，除以上急性病毒感染外，还可能罹患潜伏病毒的复发感染，慢性病毒感染等问题。如人类疱疹病毒科(human herpesvirus) 的几种病毒，人单纯胞疹病毒1 型、人巨细胞病毒均可导致老年呼吸系统感染，易出现严重并发症。人疱疹病毒6型，多引起5 岁以下儿童感染，但在器官移植和免疫较差的老年人中可引起肺炎发生。此外，较少见的可引起间质性肺炎的病毒，如汉坦病毒属的辛诺柏病毒（sin nombre virus）在美洲地区流行，可引起致死性呼吸窘迫和衰竭。随着人类活动范围改变，这类以前局限于一个地区的病毒感染，也需在特定人群中引起注意。

近年来，全球发现了一些新出现的严重呼吸道感染病毒，包括流感亚型（H5N1、H5N6 和H7N9）[8]和冠状病毒株（MERS-CoV[9]，SARS-CoV[10]和SARSCoV2[11]，往往在老年人群中引起与一般健康成年人不同的病程和病理，可导致更为严重的后果，需引起我们重视。

3 呼吸系统病毒感染的不良后果多与并发症有关

呼吸道病毒感染多为自限性疾病，但在健康状态个体差异较大的老年人群中引起的转归可有较大差别，从无症状、急性呼吸道症状、迁延不愈到呼吸窘迫甚至衰竭。然而引起疾病的严重程度，多与基础疾病和并发症发生相关。

呼吸系统病毒感染导致并发症风险较高的人群包括儿童、老年人，特别是患有潜在呼吸疾病的患者，以及免疫功能受到抑制的患者（如移植患者）。其中，患有潜在呼吸疾病，如慢性支气管炎、慢性阻塞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺气肿的患者，黏液纤毛功能的减少（黏液分泌停滞）或增加（黏液高分泌）可能导致病毒清除率降低，导致感染风险增加[12]。这些问题可加重原有肺部疾病，更可导致全身其他系统问题，如常见心血管衰竭和肾功能减退等。在老年人中，对病毒感染的易感性增加、年龄依赖性疫苗有效性和更严重的疾病都归因于机体固有免疫和适应性免疫调节功能减弱，这些免疫系统的减退可以由于增龄引起的自然退化（如高龄），也可由于基础疾病加速的免疫系统退化（如糖尿病、持续感染的免疫负担）。如老年呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV) 感染归因于记忆CD8+T 细胞功能的降低[13]。同样，T 细胞免疫功能严重和长期降低的免疫抑制患者和老年人，特别是高龄老年人，因病毒感染[尤其是腺病毒、人偏肺病毒（human metapneumovirus,hMPV）和RSV 感染]而患其他系统严重疾病的风险增加[14]。

一些研究表明，固有免疫受体的遗传多态性，如Toll 样受体（如TLR-4），与严重呼吸道病毒感染易感性增加有关[15,16]。同理，老年人群中固有免疫受体的表观遗传改变，或基础疾病导致的改变，同样可以解释对严重呼吸道病毒感染的易感性和不良预后。

4 应对老年呼吸道病毒感染的对策

针对老年群体生理及呼吸道病毒感染的病理生理特征及病原谱特征。制定针对性的预防及诊治应对策略，可提高该类疾病诊治效率，降低严重并发症发生率及死亡率。同时，加强基础—临床等多学科协作，共同助力老年感染防治。

4.1 研发和推广重要病原体快速诊断技术 呼吸道感染的常见病原体快速诊断技术多依赖于核酸和抗原检测技术，如实时定量PCR，ELISA 和胶体金技术等，这些技术对于已知重要病原体快速检测提供了有效手段，值得在临床大范围推广应用[17]。特别是此次新冠疫情，基于实时定量PCR 技术的SARS-CoV2 核酸检测为病原体快速筛查提供了便捷手段。当然，对于未知或者少见的病原体，已采用深度测序技术，可为复杂老年呼吸系统感染提供帮助[18]。

4.2 加强老年个体的基础健康评估及分级管理 老年个体间的健康状态差异较大，导致感染后的转归明显不同，建立科学的健康评估方法，对不同老年个体做出科学的健康评估，并据此进行必要的分级管理，可以达到事半功倍效果。然而目前尚缺乏广泛认可的普适性的评估方法，一般的体检也尚不能发现疾病的易感性或倾向性。近来，肠道菌群与健康状态的关联研究，为多角度评估复杂老年健康状态提供可行的手段，后续值得关注[2]。

4.3 加强疫苗接种是有效的预防老年呼吸道病毒感染的方法 虽然老年人群对于疫苗的应答效率和正常成年人不同，并一般效果更差，但不可否认目前上市的病毒疫苗都可降低老年人群病毒感染率，并可减轻感染后症状，因此，疫苗是呼吸道病毒感染有效的防控手段[19]。为提升老年人的疫苗有效性，必要时可研发老年人专用疫苗。

4.4 加强营养支持等全身营养和菌群干预 营养对全身各系统的作用越来越受重视，包括对感染性疾病和老年群体。老年人群的营养不是盲目的添加和补充，需因人而异，针对性地调节机体的功能，做到精准干预。因此，加强人体营养干预的临床研究，明确其中机制，对于科学防控有积极意义[20]。此外，肠道菌群的健康维护对于全身健康状态维持也愈发引起关注，针对增龄的菌群研究和干预已成为老年健康领域的潜在热点问题。

5 总结与展望

老年呼吸道病毒感染是严重危害老年健康的问题，因老年个体的差异以及健康状态的复杂程度，老年呼吸系统病毒感染预后呈现千差万别。总结其中的规律，采用多学科协作、多系统监控进行科学评估显得尤为重要[21]。同时，加强老年生理规律研究，加强病毒感染的免疫学机制研究[22]，可从根源上提出应对老年呼吸系统病毒感染的创新性策略。