病毒性肺炎的病原与宿主以及重症治疗

陈元杰，诸杜明

1.复旦大学附属耳鼻喉科医院麻醉科，上海200040；2.复旦大学附属中山医院外科监护室，上海200032

2019年末，一场突如其来的不明原因的传染病席卷全球，患者从最初的上呼吸道症状迅速进展为重症肺炎，虽然现在已经明白其致病病原体是新型冠状病毒（SARS-CoV-2），但是时至今日，全世界仍笼罩在疫情的阴影之下。通常认为一般病毒感染不会引起非常严重的呼吸道症状，进展到病毒性肺炎的比例不高，所以重症科的医生们对病毒性肺炎关注甚少。然而，随着近数十年来各种高毒力变异病毒的出现以及重症医学专业的逐步发展成熟，重症监护室（ICU）开始接手越来越多的重症病毒性肺炎患者，通过大量的临床实践，一次又一次认识病毒、认识疾病的过程，积累病毒性肺炎的诊治经验。

1 认识病原体

1892年俄国植物生理学家Dmitri Ivanovskii 在研究烟草花叶病时，发现一种比细菌更为微小的传染源的存在。研究发现，这类微生物具有很强致病性和滤过性，被命名为“病毒”，从此打开了微生物研究领域新世界的大门。

得益于现代分子生物学技术的发展，人们逐渐认识到，病毒感染引起的呼吸系统疾病比例可以高达53%[1]。虽有不少种类的病毒能造成局部地区的传播和流行，但临床症状较轻，仅表现为轻度肺炎或单纯病毒性支气管炎症状。常见的与这类非重症肺炎相关的病毒主要包括：腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）以及甲型流感病毒和乙型流感病毒等[2]。而有些病毒在变异出高毒力品种后，将迅速打开传播突破口，形成大规模的流行并造成较高的死亡率。最近几年中由高毒力病毒引起大规模流行的例子有2009年甲型流感（H1N1）病毒（pH1N1）、甲型（H5N1）病毒、非典型性肺炎冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）以及目前仍在大规模流行的新型冠状病毒肺炎病毒（SARS-CoV-2）。

确诊病毒感染并不容易，困难主要来自三个方面。首先，定量PCR 虽然可以提高病毒感染的诊断准确率，但是检测费用很高；其次，患者上呼吸道标本往往无法鉴别出病毒的种类；最后，患者可能已经合并有细菌、真菌感染，使诊断更加不容易[3]。尽管如此，病毒学检测仍然对明确诊断和指导治疗方案意义重大，依然有助于临床医生早期判断患者的病情进展和预后。

2 宿主因素

仅以人类为宿主来看，宿主本身特定的危险因素可以增加病毒性肺炎的感染风险，免疫抑制是迄今为止最确定的严重病毒性肺炎的危险因素。2009年甲型流感大流行时期的研究表明，肥胖、高龄和长期卧床等因素是目前公认的病毒性呼吸道感染和严重肺炎的危险因素。此外，包括心脏病、慢性肺病、血液疾病（如镰状细胞病）、肾功能衰竭、糖尿病、恶性肿瘤或任何与免疫系统损害相关的疾病也都是病毒性肺炎的高危因素[4]。

随着人们对病毒性肺炎的关注程度越来越高，临床医生们更主动的筛查病毒感染，也使得相关的研究结果越来越充实。

已知宿主因素在重症肺炎的发病过程中发挥了重要作用。病毒感染宿主以后，一方面诱导促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CXCL10、CCL2和IFN-γ等）分泌，募集固有免疫细胞（如NK 细胞、巨噬细胞）到达感染部位，吞噬和清除细胞。另一方面，由于病毒大量快速复制，机体的免疫系统被过度激活，促炎细胞因子大量释放，诱导机体免疫稳态失衡产生细胞因子风暴。过度的免疫反应刺激下，造成细胞和肺泡组织弥漫性损伤，使得肺毛细血管壁渗漏、肺泡腔内透明膜形成，导致非心源性肺水肿和低氧血症，最终进展为呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此可以认为，病毒性肺炎的本质是病毒与宿主免疫系统相互作用的结果[5,6]。

3 重症患者的治疗

不幸的是，面对重症病毒性肺炎，目前仍没有特别有效的治疗方法，临床治疗以支持疗法和积极治疗基础疾病为主，同时应积极处理合并症，减少并及时纠治并发症，为后期的康复创造条件。

高毒力病毒每一次突破人类的免疫屏障必定带来全新的变化，而安全有效的治疗和支持措施是应该建立在大规模临床试验的基础上的。在新的病毒性肺炎大流行开始的早期，大部分的治疗措施都缺乏有力的临床试验数据的支持，可能并不是最恰当的策略。

COVID-19 疫情至今，我们看到由于下述原因使科学合理的临床研究无法顺利开展。（1）在疾病爆发的早期，大量出现的受感染者迅速耗竭了医疗资源。（2）个人防护装备短缺、严格的感染控制要求和长时间、高强度的临床工作等给整个医疗卫生系统和医务人员带来了巨大的压力。（3）患者及其家属出于对疾病的恐惧，往往在是否参与到临床试验的问题上表现得极其犹豫。（4）大多数医疗机构由于不是感染患者的定点收治单位，根本没有机会开展相关的临床研究。

在没有足够多的临床研究数据支持的情况下，在制定治疗方案，尤其是使用说明书外疗法和经验性疗法的时候[7]必须特别谨慎。

羟氯喹/氯喹曾因能抗病毒而被紧急批准用于COVID-19 患者，但是在随后的多项研究中，其有效性和安全性受到了广泛质疑[8]。

瑞德西韦也曾被视作一种COVID-19 的潜在抗病毒治疗药物，但在接受有创或无创机械通气的重症患者中，研究结果并未发现临床获益[9]。

有创/无创机械通气是重症病毒性肺炎的重要治疗措施。参照ARDS 的治疗策略，标准化的有创机械通气策略包括：保护性通气（潮气量≤6 mL/kg），限制驱动压力≤15 cmH2O，个体化PEEP 滴定以及保守的液体管理策略[10]。当机械通气疗效不佳时，体外膜肺技术（ECMO）也曾被当作是重度ARDS 患者最后的救命稻草，在各种网络平台上受到追捧和鼓吹，甚至ECMO 的应用指征都因此被放宽了。然而有大型的RCT 研究却表明，ECMO 并不能降低病毒性肺炎患者60 d 病死率[11]，Schnidt 对83 例接受ECMO 治疗的新冠肺炎患者的回顾性分析也没有得出积极的结论[12]。所以作为临床医生，应该谨慎对待重症肺炎患者，有选择的情况下，仍然应该尽量选择有实验数据支持的治疗方式，不能轻易受非医疗因素的干扰和影响。

4 重症医学面临的挑战

重症监护的概念最早在第一次世界大战时由南丁格尔提出，就是把严重创伤患者集中在一起管理。这个模式大大提高了救治效率，并在1952年丹麦哥本哈根发生的脊髓灰质炎大流行时被广泛采用。大流行期间，面对数量庞大的需要呼吸支持的患者，多家医院相继开设了ICU 来集中救治受感染者，从而显著降低了病死率。这场大流行直接激发了危重症医学的崛起，是重症医学发展史上的一个里程碑。可以说是重大公共卫生事件直接促进了重症医学的发展，而每一次重大公共卫生事件的发生都是对重症医学专业的一次挑战，也是学术和临床发展的一次机遇。

新冠疫情爆发以后，重症医护团队第一时间投入到了抗疫前线，以自己的专业守护患者的生命，赢得了全社会的尊重。重症病例数的激增，是全球医院和ICU 面临的巨大挑战[13]。

虽然目前国内疫情逐渐趋于稳定，但是病毒性肺炎再次大流行的威胁并未减小。以此次新冠疫情为契机，建立一套适用于重症医学专业的应对重大突发公共卫生事件的规范流程是重症医学领域接下来要着手进行的工作。

《2020年重症医学学科建设与指南》提出：除了隔离病房设置、专用的仪器设备、防护物资储备和防疫管理流程以外，ICU 医务人员的培训和身心健康等问题也是不能忽略的。Azoulay 针对本次疫情第一波大流行中的1 058 名法国ICU 医务人员精神、心理健康的调查显示，担心被感染、休息时间不足、与家人长期分离、工作中的挫败感、对无法探视感到遗憾、以及目睹患者死亡等原因导致了焦虑、抑郁和创伤性解离等心理问题。ICU 医务人员的痛苦感受可能导致更高的职业倦怠率，在面对后续疫情时会影响医护人员全身心投入工作[14]。

2021年已经过去了一半，疫情仍然在全世界肆虐。我们将继续与病毒战斗，直至赢得最后的胜利。

“繁星点点无休眠，搏击达旦迎难关；不惧新冠病毒险，重症天使护命缘！”