肝硬化食管胃静脉曲张非药物治疗及其对门静脉压力的影响

徐可心，史立军

【提要】 肝硬化失代偿期门静脉压力升高会导致一系列并发症，其中肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血(Esophageal and gastric variceal bleeding,EGVB)是危及生命的严重并发症之一。目前药物治疗作用明确，但针对部分反复出血患者效果不佳,本文就肝硬化EGVB的内镜下治疗、介入治疗、外科手术治疗及其对门静脉压力的影响作一综述。

肝硬化是由多种病因引起的终末期慢性肝病。肝硬化失代偿期可出现肝功能减退、门静脉高压，基于门静脉高压会产生一系列并发症，包括EGVB、肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)等，严重影响患者的生活质量。EGVB是危及生命的并发症之一，其病理生理学基础是门脉高压的持续存在[1]，因此降低门静脉压力可降低其发生风险。在这篇综述中，我们着重讨论EGVB患者的非药物治疗及其对门静脉压力的影响，为EGVB的治疗提供新的思路。

1 内镜下治疗

内镜下治疗能够有效控制EGVB并预防再次出血。程留芳等[2]通过调查全国29家医院发现，EGVB患者在应用药物治疗获得相对稳定治疗条件后，无论是联合24 h内急诊内镜下治疗，还是联合择期内镜下治疗，止血效果都较好。

1.1 食管静脉曲张套扎治疗(endoscopic variceal ligation,EVL)

食管静脉曲张(esophageal varices,EV)是肝硬化的主要并发症，在代偿性肝硬化患者中的发生率为30%～40%，腹水患者中发生频率约为60%，肝硬化患者2年内总体EV出血率约为25%，与EV出血相关的死亡率约为20%[3]。1986年Stiegmann在内痔弹性橡皮圈结扎原理的启发下,首次提出EVL并在临床上应用,被认为是治疗活动性静脉曲张出血的标准疗法,也可用于预防性治疗EV。通过近年来对于EV治疗的临床观察,EVL与硬化剂注射治疗(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)相比止血成功率更高、静脉消失更快、静脉消除所需要的治疗次数更少,并发症更少,有取代EIS趋势,逐渐成为治疗肝硬化EVB的一线治疗方法。同时，对于部分主要供血血管是胃左静脉(left gastric vein,LGV)的EV患者，可在EVL治疗后追加EIS；对于Ⅰ型食管胃静脉曲张(type 1 gastroesophageal varices,GOV1)患者，EVL是一线方法，仅当EVL操作困难时,考虑联合EIS或组织胶注射治疗(tissue adhesive injection,TAI)；在镜下治疗食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)患者时,从食管注射硬化剂可以对胃曲张静脉(gastric varices,GV)达到治疗效果,从胃注射组织胶可以对EV达到治疗效果。

随着EVL被广泛应用，有研究发现EVL后可明显增加患者门静脉压力，加重门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)及胃黏膜出血事件的发生[4]；也有少部分文献报道EVL后患者的PHG是不发展的，EVL不会明显地增加门静脉压力[5]；Wilkins T等[6]人认为EVL治疗EGVB患者的治疗效果明显比常规药物治疗效果更好，能够有效降低门静脉压力，这可能归功于EVL避免了大剂量硬化剂注射造成的食管狭窄。

目前,应用EVL治疗EV已达成共识,但对治疗后对门静脉压力的影响尚未达成共识。

1.2 硬化剂注射治疗(EIS)

剧烈的静脉曲张出血导致视野有限或曲张静脉被充分吸入静脉曲张套膜，可能会妨碍EVL治疗的进行，可选择EIS控制活动性出血；当EVL操作困难时，可考虑联合EIS治疗曲张静脉[7]。EVL联合EIS疗法的成功率为89%，再次出血的风险约为33%，常见的并发症包括发热、胸骨后腹痛和广泛的溃疡，严重并发症穿孔和纵隔炎可能导致约50%的患者死亡[8]。鉴于联合治疗再出血风险高及并发症，一般情况下不推荐。

二十世纪九十年代研究发现,EIS治疗后患者胃左静脉血流由离肝型转换为向肝型或双向型,曲张静脉内血流量减少，食管静脉压力会进而降低，但同时食管曲张静脉分流受阻,门静脉压力增加，可能会促进其他侧支循环开放。

1.3 组织胶注射治疗(TAI)

GV较EV少见，GV破裂出血占静脉曲张破裂出血的10%～30%，通常预后较差[9-10]。GV与EV相比,血流速度更快、血管直径更大,因此通常选择TAI治疗GV,其有效率可达98%以上,已被证明是GV最常规的内镜治疗[11]。对于GV破裂出血患者也有人提倡EVL联合TAI[12]，实验表明,对GV破裂出血患者采用EVL联合TAI的效果明显优于EIS联合TAI,其止血率更高、远期再出血率以及并发症发生率均更低[12,13]。由于没有来自随机对照试验等循证研究的数据，目前该联合方式还不被推荐。EVL术后的静脉曲张再次出血,可选择TAI作为补救措施；Ⅱ型食管胃静脉曲张(type 2 gastroesophageal varices,GOV2)患者通常采用TAI[13]。

目前暂无TAI对门静脉压力影响的研究。

1.4 超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)介导下治疗

一篇对23项研究和851例患者的系统回顾和荟萃分析表明，EUS介导下治疗GV的总有效率为94%，完全消除率为84%，复发率为9%，早期再出血率为7%，晚期再出血率为12%[14]。对于GV破裂出血患者的研究报道中提到，EUS介导下套扎治疗及组织胶注射治疗与传统TAI相比，降低了出血率、输血量和死亡率[15]。同时，Bick等[16]人研究表明EUS介导下组织胶注射治疗的GV患者与 经TAI治疗的GV患者相比，再出血的发生率更低，不良事件发生率相似；而Lbo等[17]人的研究则表明，EUS介导下治疗与内镜下治疗在清除GV方面的疗效相似。

至于超声介导下治疗对门静脉压力的影响，猜想应与内镜下治疗无异，目前尚无系统性研究。

此外，新的内镜技术和放射技术联合治疗可能是改善肝硬化静脉曲张患者预后、减少急性静脉曲张破裂出血等相关并发症的一种可行方法[18]，但目前还没有更全面的研究或随机对照试验证实这些猜想。

2 介入手术治疗

2.1 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)

根据目前的指南，TIPS是治疗GOV2型和Ⅰ型孤立胃静脉曲张(isolated gastric varices type I,IGV1)的一线方法[19]。对经内科及内镜治疗后仍持续出血的患者，应考虑早期进行TIPS[20]。TIPS是一种成熟的介入技术,手术关键在于经颈静脉途径进入肝静脉后放置肝内支架,在肝静脉和门静脉之间形成分流,将血液分流到全身循环，实现血液远离肝窦目的从而降低门静脉高压,提高肝硬化患者的生活质量[21-22]。虽然TIPS在预防静脉曲张出血方面比内镜治疗更有效,但TIPS也存在一些问题：其一，可增加HE的风险[23-24]；其二，若TIPS支架梗阻可增加门静脉压力,使GV复发或恶化;其三，TIPS治疗GV相对低效,再出血率从11%～31%不等[25-26]。

TIPS成功率为95%～100%,经证明能够降低门静脉压力和解决EV[23]。

2.2 经静脉逆行球囊闭塞栓塞术(balloon retrograde transvenous obliteration,BRTO)

左肾静脉球囊闭塞术治疗GV的概念起源于1984年Olson等人，在20世纪90年代中期,神奈川等人重新审视并进一步发展了这一概念。对于伴有胃肾分流的GV,BRTO是首选[27],其比TIPS和分流术创伤小,技术成功率高[28]。BRTO治疗GV闭塞率高达89%～96%，再出血率低达0～15.4%[27]，并可改善HE和肝功能[23]。部分GV出血患者经TAI治疗后形成溃疡，溃疡持续出血的情况下，BRTO可作为有效且安全的选择治疗出血[29]；部分GV患者经TIPS治疗失败，可选择BRTO作为辅助治疗[30-34]。

通过阻断脾肾分流,增加门静脉血流量,降低肝内阻力,可使门静脉压力梯度较基线增加,从而导致门静脉压力短暂升高,使肝功能得到改善,但也可能加重先前存在的EV[27],研究表明BRTO引起的EV加重程度可达30%～68%，因此胃镜检查对于BRTO术后患者十分重要，一来可以发现EV是否加重,二来可采用EIS预防恶化EV破裂出血[23]。除此之外,BRTO还存在一些缺点,如硬化剂相关的血管内溶血、球囊破裂相关的治疗失败、导管相关感染等[23]。

虽然有关于BRTO术后的研究报告,但仍需要进行更大规模的研究来确定长期临床疗效。

2.3 部分脾动脉栓塞术(partial spleen embolization,PSE)

PSE的常见适应症包括脾功能亢进伴门静脉高压，其不仅可以改善血液学异常(主要包括血小板减少及白细胞减少)，而且可以改善门静脉血流动力学异常，PSE术后门静脉压力和脾静脉压力明显降低，门静脉压力降低可降低静脉曲张复发的可能性[35]。

然而,PSE的时机需要注意,还没有研究证明PSE在内镜治疗之前进行还是内镜治疗之后进行效果会更好。PSE的适应症同样需要注意,如果肝硬化和高危静脉曲张患者没有严重的脾功能亢进,我们是否可以通过PSE来降低门静脉压、改善肝功能、防止内镜治疗后静脉曲张复发?如果可以的话,合适的脾栓塞率是多少?因此,必须仔细考虑能否将PSE作为内镜下治疗的辅助治疗及PSE的适应症和时机。

2.4 经皮经肝穿刺胃冠状静脉栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization,PTVE)

PTVE是20世纪70年代发展起来的一种治疗EV和GV的方法,但由于再出血率高,目前尚未得到广泛应用。应用氰基丙烯酸酯作为PTVE技术的一种改进,已成为预防GV再出血的一种更有效、更安全的方法。采用改良的PTVE技术对食管下段、食管周围或食管旁静脉曲张及贲门、胃底外膜神经丛进行全封闭治疗,取得了良好的疗效，采用同样的技术,在GV的治疗上也取得了良好的效果[36]。

根据Zhang K等[37]人所做的回顾性研究,PTVE术后门静脉压力略低于术前,但差异无统计学意义(P>0.05)。也少部分研究表明,PTVE可增加门静脉压力,导致恶化的静脉曲张出血[24]。

3 外科手术治疗——门体静脉分流术

在其他治疗方法可用的情况下,门体静脉分流术被看作TIPS的替代治疗或难治性急性GV出血的二线治疗,此手术的关键是在门静脉和下腔静脉之间形成吻合。当其他治疗手段都失败时，门体静脉分流术是最后的选择。最近的一些试验表明,急诊门腔静脉分流术可以100%止血,与TIPS相比，具有更好的止血率和生存率，并可降低HE发生率,但分流手术是有创性的,手术死亡率为3%～15%，另外,对于肝功能不好的病人,分流手术通常是禁忌的[38]。

与TIPS一样，门静脉分流术可降低门静脉压力，有效减少静脉曲张再出血。

综上所述,内镜下治疗相对成熟,具有费用较低、所需设备更简单、操作更方便、并发症更少而且治疗效果确切等优点,但需序贯治疗才能更好地控制曲张静脉；EUS介导下治疗效果良好，还需进一步大规模随机对照研究验证。目前暂不能明确内镜下及EUS介导下治疗对门静脉压力的影响。TIPS治疗虽然可降低门脉高压和解决EV，但因其增加了HE风险、支架梗阻加重门静脉压力使静脉曲张复发或恶化、治疗GV相对低效、不能改善肝硬化患者远期生存率等问题,应用受到限制。BRTO可作为GV伴胃肾分流患者的首选治疗方法,其可增加门静脉血流量,降低肝内阻力,导致门静脉压力升高,使肝功能得到全面改善,但也可能加重先前存在的EV；PSE可以改善血液学异常及门脉血流动力学异常,PSE前后门静脉压力和脾静脉压力明显降低,从血流动力学的角度来看,PSE是治疗高危EV的一种有效的辅助治疗方法，但能否应该将PSE作为内镜下治疗的辅助治疗及PSE的适应症和时机值得慎重考虑；改良的PTVE对EV及GV的治疗取得了良好的效果,但仍有必要对长期疗效进行详细评估；外科手术被认为是挽救性治疗,可降低门脉压力,被视为TIPS的替代治疗或难治性急性GV出血的二线治疗。肝硬化EGV患者的非药物治疗方式很多,为了建立EGV的标准治疗方法,有必要对各种治疗方式的疗效进行长期详细评估。