特发性复发性急性胰腺炎的病因及其内镜诊治

罗辉 潘阳林

空军军医大学西京消化病医院，西安 710032

【提要】 特发性复发性急性胰腺炎(IRAP)是临床诊治中的难题。遗传、环境、解剖和其他因素之间的相互作用共同导致IRAP的发生和发展。过去数十年间，消化内镜，尤其是EUS、ERCP在IRAP中的诊治价值逐渐被重视，但关于内镜诊疗的有效性、安全性和长期效果的研究有限。

特发性复发性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis, IRAP)是一种特殊类型的胰腺炎[1]，其特点是病因不明，AP反复发作至少2次，每次发作间隔至少3个月，发作间期症状完全缓解。IRAP一般无CP形态学改变和内外分泌功能障碍。IRAP年发病率为2/10万～3/10万，患病率为15/10万～30/10万[2]。作为胰腺炎的3种常见形式，AP、复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)和CP组成了“胰腺炎多阶段模式”[1]，临床医师应该将AP当作首发事件，且更需要关注RAP和CP的风险。首次AP发生后RAP的发生率为17%～20%，其中20%～30%的RAP未能明确病因(即IRAP)，缺少特异性预防复发的措施，随着IRAP次数的增加，超过50%的患者会进展为CP[3]。因此，鉴别发病原因、减少复发次数、降低CP风险是IRAP的主要诊治原则。

遵照TIGAR-O胰腺炎危险因素分类系统[4]，结合患者临床症状和影像学检查结果，例如腹部超声、CT 和MRCP(包括胰泌素S-MRCP)，可以明确70%～90%的RAP病因。胆源性疾病、饮酒和高脂血症是AP也是RAP的三大常见病因，易于干预，例如对胆源性RAP患者行胆囊切除术、对酒精性RAP患者进行戒酒、对高脂血症性RAP患者进行生活方式干预或降脂治疗等。然而，IRAP由于无法找到明确病因或者由多种因素相互作用所致[5]，常规检查手段价值有限。近年来，内镜技术的发展给IRAP的诊疗带来了一些新的思路，EUS在IRAP病因评估中发挥了重要作用，ERCP胆管和(或)胰管括约肌切开、胆管和(或)胰管支架植入等可以使部分IRAP患者获益。本文阐述消化内镜在IRAP不同潜在病因中的诊治价值。

一、胆系微结石

国内的研究数据显示，20%～30%的IRAP潜在病因为胆系微结石[6-7]。实际上这个比例可能更高，因为微结石直径≤3 mm，常规影像学检查在早期难以发现。一些研究显示，75%～90%的IRAP患者(尤其是未行胆囊切除的患者)经过长期随访后会出现超声可见的胆系结石[8-9]。这些证据提示，在IRAP患者中常规排除胆系微结石病因很有必要，尤其要重视AP发作24～48 h内出现肝功能异常的患者[10]。对于疑似胆系结石的患者，EUS的诊断灵敏度和优势比显著高于MRCP(97%比87%、163比79)[11]，EUS对胆系微结石的诊断灵敏度远高于ERCP(90%比23%)[12]。疑似胆系结石的患者采用EUS优先策略可以避免约60%的非必要ERCP术和相关风险[13-14]。因此，EUS应作为MRCP无法明确病因的疑似胆系结石或微结石AP患者的首选检查。

对于胆源性AP患者，胆囊切除术可以减少73%的RAP风险(2%比9%)[15]和70%的CP风险(1%比4%)[16]；对于无法行胆囊切除术的患者，ERCP胆道括约肌切开、取石、支架植入等措施可以减少55%的RAP风险(8%比17%)，而延迟胆囊切除(7.2%比5.4%)或ERCP治疗(50%比8.2%)均会增加RAP风险[17]。另有研究显示，对于已行胆囊切除的RAP患者，ERCP胆道括约肌切开或口服熊去氧胆酸治疗可以降低RAP风险[18]。

二、胰管Oddi括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)

胰管SOD是Oddi括约肌异常导致的良性胰管阻塞性疾病，分为两种类型：(1)括约肌结构异常，为长期炎症导致的纤维化(甚至狭窄)继发引起括约肌基础压力增高；(2)括约肌运动障碍，为短暂的括约肌张力亢进引起的压力增高。IRAP患者中出现胆胰管共同SOD的比例显著高于普通人群(30%～65%比1.5%)[1,19]，并且胆胰管SOD患者的IRAP风险显著高于单纯胆管SOD患者(HR=3.5)[20]，提示胰管SOD可能是IRAP的潜在病因。但在胆胰管SOD患者中，与单独胆管括约肌切开(biliary endoscopic sphincterotomy, BES)相比，胆胰管括约肌双切开(dual endoscopic sphincterotomy, DES)并不能降低RAP风险(48.5%比47.2%)，并且77%的DES患者会出现胰管SOD复发。这提示ERCP治疗，包括BES、内镜胰管括约肌切开(endoscopic pancreatic sphincterotomy, EPS)、以及DES并不能使合并胰管SOD的IRAP患者获益，也无法改变IRAP患者的长期预后[20-22]。因此在这部分患者中尝试ERCP治疗需要医患双方充分了解并积极预防手术风险(尤其是术后胰腺炎)。此外，硝酸酯类药物、硝苯地平、阿米替林以及非甾体类止痛药可作为替代选择或者联合经验性ERCP治疗来缓解这类患者的症状[23]。

胰管SOD与潜在的基因和环境因素交互作用，可能使IRAP患者更容易出现AP的复发。IRAP患者反复发作的胰腺或胰管慢性炎症可能引起括约肌纤维化继发胰管SOD，这也是病情进展的伴随现象或预测指标。外科乳头括约肌成形术治疗SOD的研究也显示，34%的乳头部标本和44%的隔膜存在炎症或纤维化[24]。对IRAP患者行括约肌测压的术后胰腺炎风险增高，其结果也无法指导有效治疗和改善患者预后，因此并不推荐。

三、胆胰管解剖结构异常

1．胰腺分裂(pancreas divisum, PD)：PD属于一种良性胰管阻塞性疾病，是胚胎发育过程中胰腺的腹侧和背侧胰管完全或部分不融合导致胰液主要通过副乳头排出，临床症状与副乳头狭窄导致的胰管内高压有关。PD在普通人群中的发病率为5%～10%，仅有5%～10%的PD患者会出现反复发作的胰源性疼痛和胰腺炎的表现。现有证据显示，PD可能并不是IRAP的独立致病因素，因为其在IRAP、酒精性AP和普通人群中的发生率相似(分别为5%、7%和7%)[25]；PD和基因因素协同作用增加了RAP风险，在CFTR基因突变相关的胰腺炎患者中PD发生率显著升高(47%)[25]，并且CFTR基因突变也显著增加了PD患者的RAP风险(20%比0)[26]。

MRCP是PD的首选诊断方法，其灵敏度为60%～73%[27]。EUS对PD的诊断灵敏度明显优于MRCP(86%比59%)[28]。EUS还可以更好地评估胰腺实质，以排除胰腺肿瘤或早期CP的可能。

合并胰管梗阻的PD患者可能从内镜治疗中获益[29]。ERCP是PD的主要治疗手段，包括副胰管支架植入、副乳头扩张或副乳头括约肌切开(minor papilla endoscopic sphincterotomy, MiES)，其总体治疗有效率为68%，ERCP术后胰腺炎发生率为10%，副乳头再狭窄率为11%[30]。ERCP在RAP型PD患者中的治疗效果明显优于CP和反复腹痛型PD患者(75%～90%比30%～52%)[30-32]。然而，无论是否接受ERCP，合并PD的IRAP患者均较容易进展为CP(EUS评估此类患者的CP发生率约为60%)[33]。一项随访时间长达9年的回顾性研究发现，单纯MiES 可以使73%的PD患者症状消失，但胰腺炎的复发率仍高达82%，需要再次行内镜治疗[34]。笔者推荐对合并PD的IRAP患者进行个体化的处理，包括背侧胰管无扩张的患者可经验性植入胰管支架来判断是否需要行MiES；背侧胰管扩张的患者可以选择MiES联合胰管支架植入，如效果欠佳，则考虑扩张治疗联合大口径胰管支架植入。

2．胰胆管合流异常(anomalous pancreaticobiliary junction, APBJ)：APBJ是一种先天性胆胰管解剖结构异常，过长的胆胰管共同段(≥1.5 cm)继发的梗阻和反流增加了RAP和胆管癌风险。APBJ患者的AP发生率为3%～31%[35]，后续RAP的风险高达80%[36]。APBJ常合并胆管囊肿，其主要诊断手段为MRCP或ERCP，Ⅰ型和Ⅳ型胆总管囊肿需要外科手术治疗[5]；Ⅲ型胆总管囊肿恶变风险低，可以进行内镜下囊肿切开以降低RAP风险[37]。

3．环状胰腺：环状胰腺属于一种罕见的先天性胰腺畸形，表现为胰腺组织部分或完全包绕十二指肠，以RAP、十二指肠溃疡或狭窄为主要临床表现，可通过CT、MRCP或EUS进行诊断。回顾性研究发现，36%～46%的环状胰腺患者合并胰腺分裂，33%合并CP，24%～32%合并胰管SOD以及壶腹、胆胰肿瘤，其比例均显著高于健康人群[38]。虽然内镜治疗作用非常有限，但在合适的病例中可通过胰管支架减少RAP的复发[39]，约20%的成人患者最终需要外科手术治疗。

四、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)

AIP是一种纤维炎症性慢性胰腺炎，其发病率约为1/10万。2型AIP(特发性中央导管胰腺炎)的RAP发生率为34%[40-41]。AIP的诊断主要依据HISORt[42]标准。影像学评估一般依靠增强CT或MRI和MRCP。ERCP仅作为IgG4阴性AIP的补充诊断手段。胰管造影可发现特征性的胰管形态，如狭窄长度或胰管总长度≥1/3、狭窄上游胰管扩张<5 mm、多节段狭窄、狭窄段侧支胰管显影等。有报道显示，有经验的医师通过ERCP诊断AIP的灵敏度和特异度可达到71%和83%[43]。EUS在AIP的鉴别诊断方面发挥重要作用。EUS造影或者人工智能可以提高AIP和其他胰腺疾病(尤其是胰腺癌)的鉴别能力[44-45]，EUS引导下细针穿刺术(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)或EUS引导下细针活检术(EUS-guided fine needle biopsy, EUS-FNB)进一步提高了AIP的诊断率，FNB的诊断率明显高于FNA(87.2%比55.8%)，但不增加并发症风险[46]。

与IRAP相关的2型AIP的治疗以强的松为主，疾病复发率<10%。对于高度疑似的AIP患者可以进行试验性强的松治疗；对于激素应答不佳或复发率高的AIP患者可以使用利妥昔单抗诱导缓解和维持治疗；低剂量强的松(2.5～10 mg/d)维持治疗1～3年也可以减少疾病复发风险[40]。

五、肿瘤性病变

1．壶腹部肿瘤：主要包括壶腹部腺瘤、腺癌、神经内分泌肿瘤等，这些病变阻塞胰管可能诱发RAP，发生率为4%～8%[47-48]，因此在胰腺炎发作间期应注意排除壶腹部病变的可能。内镜下乳头切除术(endoscopic papillectomy, EP)是部分早期壶腹部肿瘤患者的首选治疗方式，其治愈率为87%，复发率为11%，总体并发症发生率为24%[47]。为达到R0切除，EP术前评估十分关键。与CT或MRI相比，EUS和管腔内超声(intraductal ultrasonography, IDUS)对壶腹部肿瘤T分期的判断具有明显优势(准确性分别为26%、54%、63%～90%、78%～89%)；对于肿瘤N分期的判断，EUS和CT、MRI相互补充[49]。EP术后胰腺炎和出血风险较高，胰管支架植入可以显著降低术后胰腺炎风险(6%比11%)[47]；对切面进行氩离子束凝固术 (argon plasma coagulation， APC)处理或夹闭系带区可以降低出血风险[50-51]。

2．胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)：IPMN分为主胰管型、分支胰管型和混合型3类，具有潜在恶性倾向，其分泌大量黏液堵塞胰管后会诱发胰腺炎反复发作。回顾性研究显示IPMN患者的AP发生率为12%～67%，RAP发生率为6%～14%[52-53]。一旦出现AP，往往提示IPMN的恶性倾向高[53-55]。20%～50%的主胰管型IPMN可以在内镜下发现特异性的主乳头鱼嘴样开放伴胶冻样黏液排出。无创的MRI或CT是鉴别和随访IPMN的首选方法。与之相比，EUS可在穿刺下实现囊液生物化学分析、微活检钳活检、细胞学检查以及分子分析等，有利于获得囊液信息和病理学诊断结果。ERCP辅助下的IDUS或胰管镜均可用于IPMN及其恶性倾向的判别[56]。

回顾性研究显示，IPMN患者行胰腺括约肌切开术可以减少69%的RAP风险[57]。此外有限的证据表明，胰管支架植入、黏液溶解剂冲洗以及自发胰肠瘘形成也可能减少RAP的风险[58-60]。

六、胰腺炎相关基因突变及其他

胰腺炎相关基因突变(PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC)在IRAP患者中的发生率为58%[61]，基因突变因素单独或与其他因素(例如PD)协同可导致RAP，甚至CP。对于未能明确病因的年轻AP患者，应考虑行基因检测[5]。然而，目前尚缺少针对IRAP相关基因突变的确切有效的预防措施。

其他潜在的IRAP病因还包括早期CP、结节性动脉炎、类风湿性疾病以及病毒、细菌或寄生虫感染等[62]。

综上所述，IRAP是临床诊疗中的难题，其病因复杂、复发率高、治疗手段有限、长期疗效欠佳。多数病因与IRAP的关系存在争议，潜在的环境和遗传易感性因素仍未发现，对疾病自然病程的认识和发病机制的探索存在不足，多手段综合评估病因未得到重视。IRAP的传统药物效果欠佳，当前探索性的临床试验也很有限。鉴于消化内镜尤其是EUS、ERCP在IRAP中的诊治价值逐渐被发掘，其中EUS可以明确相当一部分患者的病因，而ERCP可有效用于部分IRAP患者(胆管微结石、胰腺分裂、胆胰合流异常、3型胆管囊肿、壶腹部肿瘤)的治疗，因此消化内镜在IRAP患者中的应用应得到进一步重视。然而也应该看到，内镜诊治对IRAP病程以及症状改善的长期影响仍需要进一步观察，接受内镜治疗的患者必须被告知相关的并发症风险和获益的不确定性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突