FABP1在胃癌中的研究进展

范海华,刘燕文

(东南大学 医学院，江苏 南京 210009)

胃癌是癌症相关死亡的第3大常见原因，仅次于肺癌和结直肠癌，占全球癌症死亡的8%以上[1]。临床资料显示，60%晚期胃癌患者主要因转移至肝脏和腹膜死亡[2]。早期诊断是降低胃癌患者死亡率的关键，但目前内镜、影像学、血清标志物的应用仍不尽如人意。由于内镜医师和病理学医师技能和经验的不同，诊断不一致，可能导致早期漏诊，而影像学检查显示阳性结果时病情可能已进入晚期。目前临床用于检测胃癌的血清标志物主要为癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA 19-9)、CA72-4[3]，这些指标阳性的患者总生存率低，CEA阳性与肝转移有关，CA19-9、CA724阳性与肝转移、腹膜转移有关[4]。但是，检测CEA、CA19-9和CA72-4对胃癌诊断的敏感度和特异性均不高[5]，且CEA、CA19-9和CA72-4在有些胃癌中不表达或者表达较少，会产生假阴性，不能帮助早期发现胃癌。因此，寻找敏感度和特异性高的生物标志物是必要的。

癌症不仅仅是一种不受控制的细胞增殖疾病，也是一类代谢性疾病，存在糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多种代谢异常现象。肿瘤细胞存在着异常活跃的葡萄糖代谢,不仅为了转移和扩散,同时为了最基本的生存。肿瘤的糖代谢以“Warburg”效应为显著特征,表现为葡萄糖摄取率高、糖酵解活跃、代谢产物乳酸高[6]。研究发现，Ⅳ期胃癌患者治疗前乳酸≤5.0 mmol·L-1者的生存时间长于乳酸>5.0 mmol·L-1者，这说明晚期胃癌患者体内存在糖代谢异常[7]。氨基酸参与癌细胞的生物合成，胃癌细胞在没有谷氨酰胺的情况下无法存活[8]。癌细胞会摄取脂质进行脂质代谢，提供肿瘤生长所需要的营养物质和能量。癌细胞脂质代谢的显著特征是脂肪生成速率的增加和线粒体脂肪酸氧化水平的升高。肝型脂肪酸结合蛋白(FABP1)参与脂肪酸的结合和储存，并将其运输到细胞中适当的区域，促进细胞内和细胞间信号传递来维持代谢平衡。所以FABP1表达异常代表脂质代谢失调，与胃癌进展、转移有关，可能成为诊断胃癌的特异性生物标志物。目前在肝癌、结直肠癌、胰腺癌[9-11]等癌症患者中均发现血清FABP1水平升高。作者就FABP1在胃癌及相关转移中的表达及相关作用机制作一综述。

1 FABP1 分布、特点和生物学功能

FABP1是由127个氨基酸组成的低分子量蛋白[12]，分子量约14 kDa，基因定位于2号染色体的p11.2区域[13]，在肝脏、肾脏、肠、胰腺、肺和胃中发现表达[14-15]。作为脂类的伴侣蛋白，每个FABP1分子都能够与两个长链脂肪酸分子(LCFAs)结合。FABP1还与其他疏水配体结合来调节细胞生长、分化和凋亡等各种生物学过程[16]。

FABP1表达水平高低与代谢因素密切相关。高脂肪含量饮食会增加肝脏和肠道中FABP1的含量。Xu等[17]发现FABP1是糖和脂代谢通路相关基因之一。肝脏中FABP1基因的表达降低了肝脏重量和肝脏甘油三酯(TG)的积累。You等[18]对187名个体的数据评估发现，FABP1水平越高代谢紊乱越严重。除此之外，还发现FABP1与体重指数(BMI)独立正相关。

FABP1作为癌症生物标志物的可能性来自于先前的研究，它与消化道肿瘤相关，如食管癌、胰腺癌和结直肠癌。巴雷特食管(BE)是一种食管腺癌(EAC)相关的癌前病变，FABP1在BE中表达最高，在食管发育不良和EAC中表达降低，且两者差异显著[19]。胰腺癌主要由胰腺腺癌(PaC)构成，45%～65%的PaC患者患有糖尿病(DM)。FABP1与PaC和糖尿病的关系是值得关注的，FABP1与PaC呈正相关，与糖尿病相关性更强[11],FABP1在癌症中在也被发现表达下调，FABP1表达阴性发生在早期结直肠癌[10]。有93%的微卫星不稳定型(MSI)结直肠癌显示FABP1表达阴性[20]。在肿瘤组织的背景下理解FABP1的表达将使我们能够把FABP1作为检测某些肿瘤的有用标志物和治疗的潜在靶点。

2 FABP1在早期胃癌中的表达及作用机制

2.1 胃癌发生与脂质代谢的关系

幽门螺杆菌(Hp)感染是已确认的导致胃癌的重要因素。胃癌的发生是由于Hp与胃环境之间的平衡被破坏，引发胃环境的恶性改变和失调。统计资料显示，60%胃癌患者检查出Hp，根除Hp可导致癌前病变的部分消退，伴随脂质转运和代谢相关基因表达的改变。Mukai等[21]在根除Hp后1年的活检中发现，FABP1是唯一随着时间的推移而显著下调的基因。该研究是第一次通过双盲、安慰剂对照的临床试验来研究Hp感染和根除过程中基因表达谱的变化。FABP1可被用于识别高风险胃癌发生发展人群。遗憾的是，还没有关于FABP1和Hp两者之间关系的研究。

肿瘤微环境中的脂肪细胞作为能量供应者和代谢调节剂，其提供的脂肪酸促进了癌细胞的生长和存活。将胃癌细胞与分离的脂肪细胞共培养可提高胃癌细胞油酸水平，油酸直接从孤立的脂肪细胞运输到胃癌细胞,并且通过胞内磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路促进胃癌细胞的侵袭[22]。脂质代谢可能提供胃健康和肿瘤状态之间代谢紊乱的信息，并可能有助于发现疾病特异性生物标志物，阻断胃癌细胞和脂肪细胞之间的相互作用可能为治疗胃癌提供一个独特的机会。

2.2 FABP1在胃癌中表达

Takeaki等[23]在38%(253/667)的胃癌患者中检测到FABP1。FABP1主要在乳头状癌、女性病例和50岁以下的胃癌患者被检测到。FABP1在胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)和胃腺癌组织中呈高表达，正常的胃组织FABP1无表达或表达较少。GIM为发生异型增生前的组织学改变，与胃癌发生风险增加相关，在胃癌筛查和监测中可作为一种特异性的标志[24]。胃癌组织定量蛋白组学分析相对和绝对定量等压标记(iTRAQ)识别显示FABP1在胃癌组织中高表达，在邻近正常组织中低表达或无表达。Jiang等[25]研究表明，FABP1在早期胃癌中表达，对早期复发诊断的特异性为95%，敏感性为67%，该基因检测结果多次阳性的患者预后较差。更重要的是，在43例胃癌患者的癌组织中检测到FABP1和脂肪酸合酶(FASN)共表达(敏感性为61.4%，特异性为77.1%)[26],FASN是参与脂肪从头生成的关键细胞质多功能酶，可促进胃癌的腹膜转移[27]。

3 FABP1在胃癌肝转移、腹膜转移中的表达和作用机制

3.1 胃癌肝转移、腹膜转移的机制

转移是60%进展期胃癌患者死亡的主要原因。与其他肿瘤相比，进展期胃癌患者诊断时常伴有肝转移和腹膜转移，预后极差。胃癌肝转移5年生存率为10%[4]，胃癌腹膜转移患者中位生存期仅为7个月[28]。因此，研究胃癌转移的机制是改善胃癌患者预后的当务之急。

一些与脂质代谢相关的因素在胃癌肝转移和腹膜转移中发挥重要作用。亚油酸(LA)对胃癌转移的影响具有器官特异性，通过细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路促进胃癌细胞的肝脏浸润和腹膜转移，对淋巴结转移无影响[29]。胃癌组织中脂肪酸合成酶(FAS)与心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)的表达存在相关性，H-FABP阳性与肝转移显著相关[30]。溶血磷脂酸(LPA)是一种有效的脂质介质，血浆和腹水中LPA水平越高，胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)越短。以上结果提示宿主脂代谢环境改变能影响胃癌细胞的器官特异性转移[31]。

3.2 FABP1在胃癌肝转移、腹膜转移中表达及其作用机制

胃癌肝转移最常见转移途径是血行转移。肝脏丰富的血管系统为癌细胞生长提供充足的营养物质。肿瘤生长依赖血管供应氧气和营养物质，血管内皮生长因子(VEGF)作为促血管生成因子，其表达与胃癌患者的浸润深度、TNM分期、远处转移等因素显著相关，这些因素共同影响了胃癌患者的生存。VEGF过表达对亚洲胃癌患者的生存有不利影响[32]。VEGF阳性胃癌患者肝转移率高[33]。已有证据表明 FABP1与VEGF酪氨酸激酶受体2(VEGFR2)的激酶结构域结合,促进血管生成和迁移[9]。目前暂无检测胃癌患者肝转移标本FABP1基因表达相关报道，仍需进一步研究。

胃癌常发生腹膜转移，是胃癌相关死亡的主要原因之一。目前关于胃癌腹腔种植转移的发生机制主要是种子-土壤学说[34]，腹膜转移可导致恶性腹水形成，腹膜脂肪细胞可能介导这种转移倾向。腹膜细胞学检查阳性是胃癌患者重要的分期依据。有研究者检测了胃癌患者腹腔灌洗液中FABP1基因和CEA的表达，虽然FABP1阳性率(20%)低于CEA(63%)，但是FABP1阳性患者的预后比CEA差。在FABP1阳性患者中，至少有一半出现腹膜复发，复发率为67%[35]。

4 总结和展望

胃癌是一种异质性较高的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的常见原因。虽然诊断和治疗技术的进步为早期胃癌提供了长期生存的可能，但进展期胃癌患者易发生器官特异性转移，此类患者预后差，治疗无效，且相关机制尚不清楚，所以对胃癌患者进行早期诊断和评估预后十分必要。各种组学技术的应用为发现胃癌诊断的潜在生物标志物开辟了一个新领域，特别是基于代谢组学的生物标志物。

FABP1是脂质代谢过程中的结合蛋白，其水平升高表明脂质代谢异常，脂质代谢异常在胃癌发生和进展的过程中扮演着重要角色。FABP1较现有临床最常使用血清肿瘤诊断标志物CEA敏感性和特异性更高，且它能更敏感地提示肝脏及腹膜转移。

目前对FABP1在胃癌中的研究仍处于初步阶段，在新技术和新概念的指导下，我们期待探讨FABP1升高的原因及机制，并进行多中心大样本的前瞻性研究来验证及完善预测模型，与其它生物标志物联合应用，以提高胃癌诊断准确性，使FABP1成为胃癌及特异性转移诊断和预后的一个新型标志物。