早产儿脑损伤发病机制的进展

张名扬，宋 磊

(江苏省南通市第一人民医院新生儿科，南通 226001)

早产是世界范围内一个巨大的公共卫生问题。据世界卫生组织统计，每年约有1 500 万早产儿出生，其中约100 万死亡。早产已成为国家健康指标之一。早产儿的存活率随胎龄的变化而变化，32 周存活率为95%，28 周时存活率达90%，24 周时存活率达60%～65%。然而，存活早产儿多伴有神经功能障碍，如脑瘫(5%～10%)，运动障碍(25%～40%)，认知、注意力、行为和社会化障碍(25%～50%)。早产儿脑损伤是由多种原因包括缺氧、缺血、氧化应激、感染、炎症、细胞死亡等引起的早产儿脑的损伤，其主要病变有：(1)白质损伤，包括囊性脑室周围白质软化(cystic periventricular leukomalacia,cPVL)、非坏死性弥漫性白质损伤和镜下局灶性坏死，其中cPVL 是近几年早产幸存者脑损伤的最主要形式[1]；(2)颅内出血，包括生发基质、脑室内和脑实质出血；(3)小脑损伤。

1 脑白质损伤

早产儿脑白质损伤发病的上游机制为：缺血缺氧、炎症或感染，这两种机制经常共存，并对脑白质产生一定的损伤；下游机制是由缺血和炎症所引起的谷氨酸兴奋毒性和氧化应激，它们是影响早产儿脑损伤易感性的相关因素，主要针对少突胶质细胞(oligodendrocytes,OL)的选择脆弱性[1]。

1.1 缺血缺氧引起的脑白质损伤 由于脑室周围血管结构的解剖学和生理学特征，早产儿脑白质的血供来源于长、短穿支动脉，而长、短穿支动脉分别于24～28 周和32 周开始发育，即早产儿的长、短穿支动脉发育不完善，使动脉末端区和交界区处于低血流量中，容易发生脑白质的损伤。S.A.BACK[1]进一步在胎羊模型中发现，脑白质内未显示出明显的脑血流量梯度(cerebral blood flow,CBF)，且拓扑结构与组织病理学的相关性也没有证实在最易缺血的区域就一定存在病变，脑白质损伤的空间分布似乎仅反映了未成熟细胞群的分布，与血管解剖关系不大[2]。不同因素如低氧血症、低碳酸血症或高碳酸血症等可进一步导致脑血管自我调节的障碍，加重脑缺血。研究[3]表明在某些疾病条件下如败血症或坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)时，大多数早产儿表现出明显的被动压力脑循环和脑血流自动调节功能受损，这也是早产儿脑损伤的主要因素之一，相比起其他脑区的血供，脑白质的血供对二氧化碳分压更敏感，因此缺血再灌注阶段其他脑区血供均已恢复，而白质的血供仍然持续降低。母亲或胎儿的感染或炎症因子与缺血相互作用，导致脑灌注的进一步改变，围生期大脑可通过低氧和缺血两种机制使组织缺氧，缺血通常与细胞缺氧有关，然而目前尚无研究能测量薄壁组织中部分组织氧的缺乏，但也有学者[4]提出缺血后引起的许多后果也会发生在脑再灌注中。根据最近发表的数据[5]，啮齿类动物出生后第7 天与人类新生儿体内的OL 生成和OL 成熟过程最为相关。少突胶质细胞前体(pre-oligodendrocytes,pre-OLs)为尚未发育成熟的OL，对缺氧缺血非常敏感，并且是脑白质病变中细胞死亡的主要靶细胞。缺血引起脑损伤的形态特点与pre-OLs 自身的分布高度一致，提示两者之间高度相关。

1.2 炎症和感染引起的脑白质损伤 除了缺血缺氧以外，母亲围生期感染和胎儿炎症反应综合征也会导致早产和脑损伤。根据炎症理论，脑损伤和早产可能是由胎膜的微生物感染和母亲或胎儿的继发性炎症反应引起。母亲或胎儿的感染或炎症因子与缺血相互作用，导致脑灌注的进一步改变，并共同或单独激活小胶质细胞，导致pre-OLs 的选择脆弱性[6]，在动物模型中，炎症和脑损伤之间的联系可以确定[7]。许多研究[8]已经验证了先天性和适应性免疫在感染反应中的作用及对脑白质损伤发病机制的作用。最近研究[9]表明，激活的小胶质细胞可能参与了早产儿大脑皮层发育的不成熟。除了脑白质损伤后的急性和慢性细胞反应外，也存在另外的损伤机制，包括持续炎症伴星形胶质细胞增生和激活的小胶质细胞以及表观遗传改变，导致OL 在未成熟状态下保留、破坏轴突成熟及髓鞘的损伤。这种持续的炎症状态会使大脑的发育对随后的炎症反应更加敏感。这都表明缺血和感染或炎症是相互关联的，在脑白质损伤的发病机制中可以相互促进[10]。

1.3 氧化应激和兴奋毒性引起的脑白质损伤 G.BUONOCORE 等[11]发现早产儿易受到氧化应激的影响，且多数并发症也与氧化应激有关，主要是由于早产儿的自由基生成和抗氧化能力不协调引起的，高氧血症、缺氧、缺血、感染、免疫反应激活、线粒体功能障碍、游离铁和内皮细胞损伤引起的无机化学反应(芬顿反应)都是早产儿发生氧化应激的高危因素，导致pre-OLs 发育不良。早产儿的抗氧化机制发育不完全甚至缺乏，一项对100 例早产儿和100 例足月新生儿的研究[12]发现早产儿血浆中维生素A、维生素E 和过氧化氢酶的水平显著低于足月新生儿，然而一种脂质过氧化标志物血浆丙二醛水平则显著高于足月新生儿。尤其是在NEC 或支气管肺发育不良的新生儿中，早产儿胰岛素样生长因子-1 缺乏导致早产儿脑损伤的发病率增大[13]。对人脑和动物模型的研究[14]表明，发育中的OL 是主要的细胞靶点，而氧化应激主要引起pre-OLs 的损伤。李文星等[15]对线粒体障碍引起脑损伤的相关综述表明引起氧化应激等一系列病理生理反应主要是由于线粒体活性氧自由基的过量产生，导致线粒体结构和功能的破坏，引起细胞凋亡，导致脑损伤。研究[16]表明，谷氨酸介导的毒性包括非受体依赖性和受体依赖性的机制都可能导致pre-OLs 的死亡。非受体依赖性机制导致细胞内谷胱甘肽耗竭和自由基的产生，随后导致的细胞死亡。受体依赖性机制涉及两种受体，一个是氨甲基磷酸受体，其定位于OL 胞体，与成熟OL 相比，在pre-OLs 中过度表达，另一个是N-甲基-D-天冬氨酸受体，集中在未成熟至成熟的OL 的演变中。这些受体对缺血的反应过度激活会引起钙离子内流，随后导致脆弱的pre-OLs 细胞死亡，缺血或炎症条件下谷氨酸释放的物质包括OL、轴突、星形胶质细胞和活化的小胶质细胞[17]。

2 生发基质-脑室内出血(germinal matrix-intraventricular hemorrhage,GM-IVH)

GM-IVH 在严重早产儿脑损伤中常见，生发基质是脑室室管膜下区的高度血管化结构，在该处发现pre-OLs 会在大脑发育过程中迁移，并构成白质的OL 和星形胶质细胞。有多种因素可解释生发基质易出血的结构脆弱性：(1)动脉血管化使得由相对较大的血管构成毛细血管网络，血管壁薄弱；(2)基底层由于脆弱而处于在纤维蛋白、胶原蛋白和具有不连续星形胶质细胞延长的血脑屏障中；(3)胶质原纤维蛋白的较低表达降低了支撑血管的细胞骨架结构的强度；(4)在血流动力学条件下脉管系统缺乏自我调节的机制。研究[18]表明生发基质出血会导致原始细胞的缺失，并通过氧化应激导致更大的白质损伤，脑室内出血还可并发脑积水或小脑发育受损。然而目前还没有一个明确的神经病理学机制来说明GM-IVH，而早产婴儿中的GM-IVH 是一种致死率和发病率相当高的严重疾病，与胎龄、母体状况和分娩情况密切相关。生发基质病理学上的特殊脆弱性导致更高的GM-IVH 风险。儿科医师一直在深入寻找降低风险、降低死亡率和减轻后遗症的关键。

3 小脑损伤

生发基质出血后释放在脑脊液中的含铁血黄素会导致小脑外颗粒层的损伤，从而引起浦肯野细胞和小脑桥脑纤维减少。最近一项研究[19]比较了健康胎儿和无结构性脑损伤早产儿在不同时间点的行常规磁共振检测整体、区域和局部小脑和脑干的发育情况，结果表明即使常规磁共振无明显的结构性脑损伤，早产也可能改变小脑的整体、区域和局部发育。研究[20]报道小脑是损伤和不良运动及认知结果的重要靶点，小脑易引起大出血和发育不良。小脑出血是小脑损伤中最常见的类型，其风险在有血流动力学显著性低血压、动脉导管未闭、败血症、需要高频振荡和机械通气时间延长的早产儿中有所增加，新生儿复苏时插管会导致小脑出血的风险增加[21]。小脑出血还会导致小脑和脑桥萎缩，有研究[22]对早产儿的小脑区域生长进行了量化，结果显示小脑出血频率最高的区域与生长受损程度最大的区域相对应，出血灶的大小和数量的增加也预示着体积损失的增加。研究[23]还表明，小脑出血与在足月时脑桥直径的减小有关，小脑损伤的影响不一定局限于小脑，它可能通过跨突触连接对包括大脑在内的其他神经解剖部位产生负面影响。由于小脑后下动脉供血的小脑部分经常发生出血和梗死，因此需要探索这一血管的血流动力学特性，在条件可行的情况下，对小脑组织进行解剖以提供充分的神经解剖资料，有助于明确小脑损伤的类型和位置，从而更好地防治小脑损伤。

4 总 结

早产儿脑白质损伤可由缺血、炎症、感染、氧化应激和兴奋毒性介导，缺氧-缺血和感染或炎症是破坏pre-OLs 细胞发育的最常见机制，但这种病理过程是由多种因素决定的，可以反映出一种损伤综合征。在大脑发育的关键时期对损伤作出反应时，pre-OLs 细胞不能成熟为正常的OL，而神经元产生简化的树突状结构，突触形成减少，导致皮质和皮质下生长减少，神经元连接中断。而且大脑的脆弱性是随着时间的推移而建立起来的，在新生儿重症监护室治疗过程中，由于大脑的脆弱性，随着时间的推移，脑损伤也会变得敏感。随着神经影像学技术的进步，检测脑白质损伤和异常发育成为可能，这也就允许脑损伤随着时间的推移而变得敏感，同时也可以将白质损伤的相关特征与组织病理学结果进行相关性的比较，更好的明确白质损伤的进展。但是，对于临床上最佳的诊治模型、颅脑成像的最佳时机及神经发育结果的预测相关的问题仍没有确切的临床资料。针对早产儿脑白质损伤的相关机制临床上采取了一系列干预措施来预防大脑损伤引起的严重不良后果。而小脑损伤和颅内出血的相关机制不清，仍需进一步的研究更加准确地预防早产儿脑损伤。治疗早产儿脑损伤可以产前给予皮质类固醇和硫酸镁，控制氧气和一氧化碳水平，降低血压[24]。人们也正在积极研究神经保护措施，如使用促红细胞生成素、表皮生长因子、胰岛素样生长因子和干细胞。