氯胺酮抗创伤后应激障碍作用的研究进展

杜雨欣综述，张利东审校

0 引 言

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)是指个体在遭受严重的应激源威胁后延迟出现的精神障碍，其发病率较高、病程长、治疗效果差[1]，主要症状包括再次体验(例如闪回、噩梦)、持续性回避，对情景记忆的过度反应(例如高度警惕、愤怒和易怒)以及情绪负面改变(例如自我否定、分离性遗忘和情感麻痹)[2-3]。目前只有两种药物(即帕罗西汀和舍曲林)被FDA批准用于PTSD的治疗[4]，但其对PTSD的疗效较为局限不如预期，且其能引起嗜睡，恶心，性功能障碍等一系列的不良反应[5-6]。其次，由于PTSD症状的复杂多样性使得仅使用针对某种特定神经递质的药物不足，大部分患者须采用多种药物联合治疗的方法以控制PTSD的核心症状[6]，故仍需迫切寻求其他治疗PTSD更为有效的药物。氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂，于1962年首次合成，1970年被批准为麻醉剂[7]。有研究表明，PTSD的症状是由突触连接丧失引起的[8]，使用氯胺酮会增强这些回路中的突触连通性，最终逆转应激的影响。因此越来越多的学者开始研究氯胺酮在治疗PTSD中的作用。本文就近年来氯胺酮抗PTSD作用的研究进展作一简要综述,重点阐述氯胺酮在治疗PTSD中临床应用，可能的分子机制及相关的安全性评估。

1 氯胺酮在PTSD中的临床应用

近年来发现氯胺酮具有快速、高效的抗抑郁作用后，学者们开始研究氯胺酮在临床上治疗PTSD的作用。Feder等[9]对慢性PTSD患者进行了一项双盲随机对照试验，结果表明，与咪达唑仑相比，输注低剂量氯胺酮(0.5 mg/kg)的患者24 h后PTSD的症状显著减少，氯胺酮耐受性良好，且无临床上明显的持续性分离症状。Ross等[10]的研究提示了高剂量氯胺酮治疗过程中所产生的致幻作用可能是其产生抗PTSD作用的关键因素，研究中PTSD的患者在应用6次每次为时1 h的高剂量氯胺酮(1 mg/kg)输注后，90%的参与者PTSD症状核查量表(PTSD/PCL-5)评分较使用之前明显下降，仅3例参与者(10%)认为PTSD的症状增加(其中有2例患者自述抑郁症状改善)，但长期高剂量氯胺酮治疗的有效性及潜在的成瘾性尚不清楚，仍需更大规模的研究。Keizer等[11]的研究发现患有PTSD合并神经病理性疼痛的患者接受氯胺酮联合心理治疗后，患者的PTSD症状获得了较大的缓解，这项研究提示在使用氯胺酮改善神经可塑性的关键时期联合以心理疗法能够更为高效的治疗PTSD[12]。但目前在PTSD患者中氯胺酮联合心理治疗的前瞻性随机对照试验仍较少，未来仍需大量的临床试验来研究单独应用氯胺酮治疗与接受多模式治疗的患者之间长期疗效的差别，以及不同伴随症状的PTSD患者(如是否伴有慢性疼痛或抑郁)是否有不同的疗效。未来研究方向还可从多种给药方式，不同的给药时间来研究氯胺酮对治疗PTSD疗效的影响。

2 氯胺酮抗PTSD的作用机制

2.1 氯胺酮与谷氨酸能受体的相互作用

2.1.1 氯胺酮对NMDA受体的拮抗作用NMDA 受体是重要的谷氨酸受体，由 GluN1、GluN2A、GluN2B、GluN2C、GluN2D、GluN3A 和GluN3B受体亚型组成[13]。NMDA受体的高活性是发生PTSD的一个危险因素，过度刺激NMDA受体可通过过度动员胞内游离Ca2+增加闯入性记忆的形成[14]。Asim等[15]的研究发现亚麻醉剂量的氯胺酮可逆转小鼠恐惧记忆泛化后显著增加的GluN2B的表达，而增加的GluN2A则不能被逆转。而将GluN2B拮抗剂注入边缘前额叶皮层(inferior-limbic prefrontal cortex，IL-PFC)后可改善恐惧记忆的泛化，而注入基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)时，则不能。Akashi等[16]的实验也发现尽管NMDAR亚基仍然存在，但GluN2B亚型的缺失导致NMDAR介导的突触电流和突触长时程增强几乎完全丧失。结果表明GluN2B 亚基在恐惧记忆远期泛化以及NMDAR通道功能、突触后大分子复合物的调控中起着不可或缺的作用，是氯胺酮发挥抗创伤后应激作用的靶标之一，且具有脑区特异性[15]。

2.1.2 氯胺酮对AMPA 受体的激活作用α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPA)受体也是一种兴奋性谷氨酸受体。氯胺酮可通过激活AMPA受体促进恐惧记忆消退。Girgenti等[17]的研究发现大鼠使用选择性AMPA受体阻滞剂能部分阻断氯胺酮所促进的恐惧记忆消退作用。结果表明氯胺酮促进恐惧记忆消退的作用与AMPA受体有关。AMPA受体还可通过改变突触可塑性来影响恐惧记忆的消退。在正常情况下，刺激突触前神经元释放谷氨酸，可导致突触后谷氨酸AMPA受体的激活和去极化，从而导致多条细胞内通路的激活，包括脑源性神经营养因子-酪氨酸激酶受体B信号通路和雷帕霉素靶蛋白信号通路，而这些通路对突触可塑性的调节至关重要[18]。

2.2 氯胺酮激活mTOR信号通路雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin, mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与几种蛋白质结合形成两种不同的复合物: 雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)和mTORC2。细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)是mTOR信号通路的上游调节剂。mTOR调控的信号通路可调节中枢神经系统的生理功能，如神经元发育、突触可塑性、记忆储存和认知功能[19]。氯胺酮通过mTORC1信号通路增加内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)内第五层锥体神经元中突触的数量和功能[20]，进而增强mPFC与控制恐惧条件反射和消退相关的目标区域(如杏仁核)的突触连接[21]。Girgenti等[17]研究发现大鼠注射氯胺酮后激活了mPFC中依赖的mTORC1的信号通路，增加了mPFC中的p-ERK，增加了其恐惧记忆消退的能力，该作用可因选择性mTOR抑制剂雷帕霉素注入mPFC所完全阻断。Zhang等[22]的研究还发现输注氯胺酮可剂量依赖性和脑区特异性改变mTOR信号通路相关的蛋白质。

2.3 BDNF及TrkB在氯胺酮抗PTSD中的作用脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)属于神经营养因子家族，是突触传递过程中一种重要的蛋白质。BDNF主要通过与其酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)结合发挥其生理作用[23-24]。TrkB与BDNF结合后，TrkB发生二聚化及自磷酸化，这些翻译后修饰进一步启动了其他酪氨酸残基的磷酸化，引发了复杂的细胞内信号级联反应[25]。Asim等[15]研究发现往BLA或IL-PFC中注射TrkB的拮抗剂可阻断氯胺酮对恐惧泛化的影响。氯胺酮发挥作用可能是通过提高BDNF水平，增强CREB信号传递，促进突触生长和神经发生来增加突触连通性[18]。Ju等[26]研究表明，长期的氯胺酮治疗结合恐惧消退训练增加了BDNF mRNA的表达，消退过程中BDNF基因的CpG岛位点甲基化可能是介导恐惧消除过程中内侧前额叶皮层和海马中BDNF基因表达的一种机制。Hou等[27]的研究发现单次注射氯胺酮(15 mg/kg)能显著抑制改良单次延长应激(single prolonged stress and foot shock，SPS&S)诱导的PTSD大鼠的症状，并逆转mPFC中BDNF蛋白水平的降低和超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道1(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1，HCN1)蛋白水平的升高，提示SPS&S动物mPFC中BDNF的表达可能是通过调节HCN1的表达而发挥作用的。

2.4 氯胺酮抑制NOS的产生发挥抗PTSD作用一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)有三种亚型，神经型一氧化氮合酶(neurons nitric oxide synthase,nNOS)，内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)，损伤后表达的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。应激情况下，邻近星形胶质细胞在iNOS作用下中持续产生一氧化氮(nitric oxide, NO)，过度释放的NO可转变为过氧亚硝酸盐，最终可导致局部神经元损伤和海马萎缩[28]。抑制iNOS可改善应激导致海马中异常的长时程增强以及小鼠异常行为和和记忆缺陷[29]。NMDA受体-NOS-NO信号通路也与PTSD的发生密切相关，谷氨酸能神经元作用于NMDA受体后引起Ca2+内流，在钙调蛋白帮助下，激活nNOS，促进NO产生。nNOS参与PTSD改变的过程，如情绪反应、记忆形成和认知表现[30-31]。周文文[32]研究中对单次短暂电击后的小鼠连续应用小剂量氯胺酮后，逆转了其在电击下延长的僵直反应时间以及海马中显著增高的iNOS、nNOS，也提示NMDA-NOS-NO通路可能为其抗PTSD的重要机制之一。

2.5 氯胺酮改变突触可塑性突触可塑性是指神经细胞间的突触连接强度可调节的特性，主要包括短期突触可塑性与长期突触可塑性。短期突触可塑性主要包括突触的易化，抑制和增强。长期突触可塑性主要表现形式为长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)[33]。氯胺酮可通过快速增强突触连接和快速增加皮层浅层锥体神经元顶端树突的树突棘来发挥作用，从而逆转应激的影响[20]。Wei等[34]一项研究中，在恐惧消退实验前2 h对小鼠腹腔注射了10 mg/kg的氯胺酮，与等渗盐水对照组相比，氯胺酮组促进了小鼠恐惧记忆的消退，并逆转了在恐惧消退第3天和第4天诱导的增加的LTP，对第1天和第2天突触诱导的LTP无影响，结果表明氯胺酮可能是通过突触前介导的突触可塑性改变从而促进恐惧记忆的消退来发挥的抗PTSD作用。

2.6 氯胺酮对多巴胺能神经系统的激活多巴胺能系统功能障碍可能在PTSD的发病中起着关键作用[35]。多巴胺能系统的变化改变了应激状态时的行为反应。左旋多巴诱导的多巴胺能活动的爆发通过增加自发的腹内侧前额叶皮质的激活来增加消退记忆的巩固[36]。氯胺酮可增强人和啮齿类动物的多巴胺能神经传递，其对多巴胺能神经元的激活依赖于功能完整的多巴胺D3受体[37]。中脑腹侧被盖区内的多巴胺能神经元同时表达NMDA受体和AMPA受体，这些神经元从许多皮层(如海马和前额叶)和皮质下(如背外侧被盖区、终纹床核和上丘)接受直接的谷氨酸能输入[38]，氯胺酮对多巴胺能系统产生的作用可能是由于体内多巴胺能神经传递的间接影响。总体而言，氯胺酮抗PTSD作用与多巴胺能系统的关系还不太明确，仍需要进行更多的基础和临床研究。

3 氯胺酮的安全性评估

氯胺酮治疗后的急性不良反应很常见，但大多数不良反应持续时间较短，主要包括焦虑，嗜睡、头晕、恶心、视觉和知觉改变，以及剂量依赖性的分离效应[39]。虽然氯胺酮的急性精神症状通常被认为是不良反应，但从其辅助心理疗法的角度来看，其中一些效应被认为具有治疗价值。氯胺酮还通过模仿交感神经的作用提高心率和血压。因此，某些形式的高血压和严重的心血管疾病应被视为禁忌证[40]。总的来说，短期小剂量使用氯胺酮不会对人体造成太大影响[41]。但目前关于氯胺酮长期不良反应风险或其他潜在不良反应，包括认知、泌尿系症状或滥用的风险，在随机对照试验中很少被评估，其长期应用对人体产生的影响仍需要进一步被评估。

4 结 语

迄今为止，氯胺酮主要以小剂量单次用药的形式用于PTSD的治疗。氯胺酮促进了恐惧记忆的消退，将其与心理治疗相结合可能更有助于增强其治疗效果。但目前缺乏长期应用氯胺酮治疗PTSD的临床证据，其有效性及安全性有待进一步的研究探讨。氯胺酮抗PTSD的作用机制复杂且不完全清楚，未来将进一步研究其作用机制，找到其治疗靶点，为下一步临床治疗PTSD提供理论基础和研究方向，从而更好地将氯胺酮应用于临床实践中。