下肢闭塞性动脉硬化抗血栓治疗的研究进展

陈 梅 郭坚东 林印胜 李承志 张 艳

暨南大学附属第一医院介入血管外科，广东 广州 510632

下肢闭塞性动脉硬化（arteriosclerosis obliterans，ASO）是下肢动脉发生粥样硬化病变导致动脉狭窄而引起供血不足的疾病，间歇性跛行是其常见症状，随着病情进展会导致严重肢体缺血（critical limb ischemia，CLI），CLI代表ASO的终末期，CLI截肢后的急性病死率为30%，5年生存率低于30%[1]。动脉粥样硬化是ASO的病理基础，血小板在动脉粥样硬化病变的发展中起着重要作用，并与凝血级联反应共同促进动脉血栓形成[2-3]；抗血栓治疗是ASO的基础治疗，不仅可以缓解ASO进展，还可以降低心脑血管事件的发生率[4-5]。文献显示，ASO患者中动脉粥样硬化导致管腔狭窄可能是抗血小板药物用量不足导致[6-9]。也有文献显示，由于缺乏高质量的数据，指南建议存在差异，临床医师对最佳的抗血小板治疗策略缺乏共识，导致抗血栓治疗的策略参差不齐[10-13]。因此，本文总结国外文献，汇总目前各种抗血栓药物在ASO患者中的有效性及安全性的有效证据，帮助临床医师对ASO患者在不同情况下选择合理的抗血栓方案。

1 无症状性ASO

ASO患病人群以中老年人为主，常行下肢动脉彩色多普勒超声检查或踝肱指数（ankle-brachial index，ABI）检查时偶然发现，日常无临床症状。对于无症状性ASO患者是否需要抗血栓治疗，有两项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行了探讨，2008年Belch等[14]试验纳入1276例合并糖尿病的无症状性ASO患者，ABI＜0.99，随访时间6.7年，结果显示，阿司匹林组与安慰组在降低主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular or cerebral event，MACCE）及主要肢体不良事件（major adverse limb event，MALE）的风险比较，无统计学差异；2010年的RCT也得到相似结论[15]。2018年美国医学会及2017年欧洲心脏协会的指南上推荐对不合并心脑血管疾病的无症状性ASO患者不使用抗血小板药物治疗，对于合并心脑血管疾病的无症状性ASO患者应根据心脑血管疾病指南予以治疗[10-11]。然而，有文献认为对于年龄≥65岁的老年患者，建议长期服用小剂量阿司匹林治疗以减少动脉粥样硬化发展[16]。但这两项RCT所纳入的是低风险ABI的无症状性ASO患者，对于高风险ABI的无症状性ASO患者是否可以从中获益还未知[14-15]，仍需要大量数据予以报道。

2 有症状性ASO

ASO患者最常见症状是间歇性跛行，其次是静息痛、肢体冰冷及溃疡等。对于有症状性ASO患者，未达到手术指征或不愿意手术治疗者，国外提出了三种抗血栓方案[10]：（1）一种抗血小板药物-单抗（single antiplatelet therapy，SAPT）；（2）两种抗血小板药物-双抗（double antiplatelet therapy，DAPT）；（3）一种抗血小板药物联合一种抗凝药物（antiplatelet and anticoagulant therapy，APCT）。

2.1 SAPT

一项研究纳入366例有症状性ASO患者进行阿司匹林治疗，所有患者均是Fantiane Ⅰ～Ⅱ型，随访2年结果表明，阿司匹林显著降低了MACCE和MALE的风险[17]。同时一项RCT表明氯吡格雷较阿司匹林能更有效降低有症状性ASO患者的MACCE风险[18]。此外，接受氯吡格雷和阿司匹林治疗的有症状性ASO患者，阿司匹林组胃肠道出血率高于氯吡格雷组[19]。然而多项研究表明，替格瑞洛和氯吡格雷在降低MACCE上无显著性差异，且急性CLI发生率和大出血率比较，也无统计学差异[20-22]。因此，基于以上文献报道可知，对于有症状性ASO患者，阿司匹林能降低心脑血管疾病发生率，氯吡格雷比阿司匹林更有效降低MACCE风险，其临床获益与替格瑞洛一致。这与2018年美国医学会的指南一致，推荐对于不合并心脑血管疾病的有症状性ASO患者使用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷可能优于阿司匹林[10]。

2.2 DAPT

Bhatt等[23]报道阿司匹林和氯吡格雷双重治疗与单独阿司匹林治疗的疗效及安全性，该试验包括有心血管疾病或存在动脉粥样硬化血栓形成危险因素的患者；阿司匹林加氯吡格雷组与单独阿司匹林组的MACCE比较，差异无统计学意义，但前者具有更高的出血风险，出血风险是后者2倍。因此，该试验数据提示阿司匹林联合氯吡格雷治疗有症状性ASO不一定获益，反而增加出血风险。另有一项RCT探讨合并心肌梗死或冠状动脉支架植入术后的有症状性ASO患者的抗血栓方案。Bonaca等[24]将替格瑞洛联合阿司匹林与单独阿司匹林对合并心肌梗死的有症状性ASO患者疗效比较，替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低MACCE风险，然而该试验同时提示替格瑞洛联合阿司匹林组大出血风险是单独阿司匹林组的2～3倍。Franzone等[25]研究表示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗冠状动脉支架置入术后的有症状性ASO患者6个月和24个月的MACCE风险显著降低。然而，Udell等[26]对33 435例既往存在心肌梗死史的有症状性ASO患者进行Meta分析显示，超过1年的DAPT治疗降低了MACCE风险，但出血风险增加。因此，基于以上数据，对于有症状性ASO患者，氯吡格雷联合阿司匹林与单独阿司匹林相比，两者在减少心脑血管事件及肢体缺血事件上没有差异，但联合用药有更高的出血风险。合并心肌梗死的有症状性ASO患者中，DAPT治疗优于SAPT，且阿司匹林联合替格瑞洛与阿司匹林联合氯吡格雷在减少MACCE上没有差异，这与2018年美国医学会指南一致，推荐对于不合并心脑血管疾病的有症状性ASO患者行SAPT治疗，而合并心肌梗死的有症状性ASO患者推荐DAPT治疗[10]。

2.3 APCT

Anand等[27]比较了华法林联合抗血小板药物与SAPT治疗2161例有症状性ASO患者的效果，两者在降低MACCE风险方面没有统计学差异，但抗凝治疗可增加生命威胁性出血。在2017年，Eikelboom等[28]比较了稳定动脉粥样硬化性心血管疾病的有症状性ASO患者的3种抗凝策略：利伐沙班2.5 mg，每日2次，联合阿司匹林100 mg，每日1次；利伐沙班5 mg，每日1次；阿司匹林100 mg，每日2次；27 395例受试者中，利伐沙班联合阿司匹林组的MACCE风险与单独阿司匹林组相比显著降低；与阿司匹林单独治疗组相比，利伐沙班组的MACCE没有显著下降；但利伐沙班联合阿司匹林组大出血率较高，但利伐沙班联合阿司匹林仍是有症状性ASO的首选治疗策略，在这些患者中出血风险也被认为是有利的。因此，基于以上文献数据，对于有症状性ASO患者，华法林联合抗血小板治疗与SAPT治疗相比，并没有降低MACCE风险且增加出血风险。利伐沙班2.5 mg，每日2次，联合阿司匹林100 mg，每日1次是ASO患者的首选抗血栓方案，虽然该方案暂时没有被美国食品药品管理局所接受，也未被纳入2018年美国医学会指南中[10]。

3 搭桥术后的ASO

一项研究表明，抗血小板药物可以降低搭桥术后ASO患者的MACCE发生率[17]。Bedenis等[29]研究也证明这一观点，该试验同时证实腹股沟下旁路移植术后阿司匹林联合或不联合双嘧达莫片均提高1年的通畅率；然而，阿司匹林对接受人工血管移植的ASO患者保护作用比静脉移植的ASO患者更为明显。

2010年，Belch等[30]认为既然SAPT可以降低搭桥术后ASO患者的MACCE发生率，便提出DAPT治疗该类患者是否可以提高获益，因此试验比较851例膝下旁路搭桥术的ASO患者采用氯吡格雷联合阿司匹林和单独阿司匹林的疗效；两组患者移植物闭塞、血管重建、截肢或死亡的复合率无明显差异；该试验中阿司匹林对接受人工血管移植的患者的保护作用比静脉移植的患者更为明显。然而，也有一项对接受腹股沟下静脉搭桥术的ASO患者进行了华法林联合阿司匹林与单独阿司匹林的疗效比较，华法林联合阿司匹林组的3年一期通畅率和保肢率明显高于阿司匹林组[31]。因此，基于以上数据，对于搭桥术后的ASO患者，DAPT与SAPT患者的获益比较，无统计学差异，但会增加出血风险且血肿发生率更高。2017年欧洲心脏协会指南上推荐，静脉搭桥术后可考虑阿司匹林或氯吡格雷，华法林可能被考虑，膝下人工搭桥术后可考虑氯吡格雷联合阿司匹林[11]。

4 腔内修复术后的ASO

2012年，Robertson等[32]比较356例腔内修复术后ASO患者中，在12个月的随访中，大剂量阿司匹林联合双嘧达莫片较安慰剂具有更好的通畅性；在血管腔内治疗3、6、12个月时，阿司匹林联合双嘧达莫片对股动脉血管成形术后通畅性有积极影响。Tepe等[33]及Strobl等[34]探讨氯吡格雷联合阿司匹林组与阿司匹林组治疗腔内修复术后的ASO患者6个月后血管通畅率，氯吡格雷联合阿司匹林组的靶病变血管重建率（定义为对最初接受血管成形术或支架治疗的病变进行重复血管重建的需要）低于单独阿司匹林治疗组，尽管在12个月后这一效益消失。因此，基于以上数据，阿司匹林联合双嘧达莫片可以降低腔内修复术后的ASO患者管腔再闭塞率，而DAPT治疗（氯吡格雷+阿司匹林）可以抑制腔内修复术后ASO患者6个月后的血管重塑，但12个月后效益消失。2017年欧洲心脏协会指南推荐：支架置入术后1个月服用阿司匹林联合氯吡格雷，随后长期服用阿司匹林或氯吡格雷[11]。

下肢ASO是继冠心病及脑血管疾病第三大常见的动脉粥样硬化性疾病，不同情况下的ASO患者抗血小板治疗仍有很大争议，目前，大部分临床医师遵循着2018年美国医学会及2017年欧洲心脏协会公布的ASO患者抗血栓治疗的指南[10-11]，对于不合并心脑血管疾病的无症状性ASO患者，指南不推荐常规使用抗血小板药物，其中相应的RCT所选取的患者均是低风险ABI≤0.99，对于高风险ABI患者，需不需要抗血小板治疗仍需大量数据予以证实，但也有文献指出，对于年龄≥65岁，予以常规抗血小板治疗可以缓解动脉粥样硬化进展，ASO作为动脉粥样硬化性疾病的一种，也应该同样受益[16]。对于不合并心脑血管疾病的有症状性ASO患者，指南推荐对于有症状性ASO患者使用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷可能优于阿司匹林。但随后有文献指出，利伐沙班2.5 mg，每日2次，联合阿司匹林100 mg，每日1次可能是有症状性ASO患者首选抗血栓方案，其获益效果可能大于SAPT治疗，但是前者的出血风险更大，需要权衡缺血及出血平衡。2018年美国医学会指南[10]指出，对于ABI＜0.6的ASO患者，建议沃拉帕沙联合阿司匹林能够降低MALE，但是对MACCE无益；对于搭桥术后的ASO患者，指南推荐静脉搭桥术后可考虑阿司匹林或氯吡格雷，华法林可能会被考虑，膝下人工搭桥术后可考虑氯吡格雷联合阿司匹林。有文献指出，华法林治疗要比阿司匹林更能维持静脉移植物的通畅性，对于动脉人工血管抗血小板药物要比华法林效果更好[30-31]。

血管腔内治疗作为ASO的微创治疗方式，由于其具有创伤小、住院时间短、疗效好等特点，血管腔内治疗在近年来得到迅速发展，因此，对于血管腔内治疗术后的ASO患者，虽然指南推荐支架置入术后1个月服用阿司匹林联合氯吡格雷，随后长期服用阿司匹林或氯吡格雷。但是，对于药物涂层球囊、斑块旋切等治疗的患者，抗血栓方案及抗血栓时间的长短是否需要调整尚无定论，其次，阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、沃拉帕沙等抗血小板药物对ASO患者获益情况也有差异，这仍需要大量临床数据予以论证。

ASO患者中各种抗血栓药物的高质量RCT数据有限，尤其是无症状性ASO、CLI或接受腔内血管修复术的患者。在这一人群中，应采用循证的抗血栓治疗方法，权衡缺血和出血的风险。