延胡索化学成分及镇痛作用机制研究进展

张天龙，赵继荣，陈祁青，赵宁，朱宝，马同，薛旭，蔡毅

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

疼痛伴随着现有的或潜在的组织损伤，是身体局部或整体的主观感觉，涉及复杂的脑网络功能区的调控[1-2]，如不加以控制，会引起生理、心理及行为等一系列异常变化，以及致病、致残、致死等严重后果[3]。疼痛有多种治疗方式，药物是最基本、最常用的方法。目前临床上90%疼痛通过口服药物可缓解[4]。但现有的止痛药物如非甾体类抗炎、阿片类、抗抑郁、激素类等会导致严重不良反应[5]。研究发现，许多天然植物提取物缓解疼痛具有安全、高效等优点。延胡索能行血中气滞、气中血滞，可治疗全身各部位气滞血瘀 之痛。延胡索已被《中华人民共和国药典》收录，其汤剂、散剂及提取物被广泛用于治疗内脏痛、关节痛、癌痛等。延胡索为罂粟科紫堇属多年生草本植物，以干燥块茎入药，其性温、味苦，入心、脾、肝、肺经，有活血化瘀、行气止痛等功效，其中止痛功效被历代医家尤为称赞。《本草纲目》将延胡索功效归纳为活血、行气、止痛、通小便，并总结出延胡索辛散、苦泄、温通的特点，其既入血分，又入气分，既能行血中之气，又能行气中之血，气畅血行，通则不痛。延胡索止痛功效受炮制影响较大，宋代有炒制、醋制、盐制、酒制等诸多炮制方法，以醋制品止痛效果最好[6]。延胡索止痛用法多样，可单用，也可加入复方，其中单用可煎熬成液、研粉内服或外用，皆能发挥奇效。兹就延胡索化学成分及镇痛作用机制进行综述。

1 化学成分

1.1 生物碱类

延胡索化学成分研究最早可追溯至20世纪二三十年代，我国著名中草药化学家赵承嘏先后从延胡索中分离出13种活性生物碱，并鉴定其中9种[7]，分别为紫堇碱、延胡索乙素、原鸦片碱、左旋四氢黄连碱、消旋四氢黄连碱、左旋四氢非洲防己胺、右旋紫堇球碱、α-别隐品碱、D-海罂粟碱。随着中草药提取分离技术的发展，又相继发现原托品碱、四氢小檗碱、异紫堇球碱、氯仿巴马亭、海罂粟碱、脱氢海罂粟碱等诸多活性生物碱[8-9]。迄今为止，已从延胡索中分离并鉴定出100多种化合物[10]，其中包括80多种生物碱，生物碱是延胡索的主要活性成分，大致又分为叔胺碱和季胺碱两大类。其中最具代表性的叔胺碱有紫堇碱、延胡索乙素，季胺碱有原小檗碱、左旋四氢非洲防己胺、黄连碱。延胡索不同类别生物碱发挥的临床作用各不相同，其作用强度也有所差异。

1.2 非生物碱类

除生物碱外，延胡索还含有多种非生物碱成分[9-10]，大多是人体必需的营养物质，几乎涵盖了糖类、核酸、蛋白质及脂质等化合物，对维持人体内环境的稳定起重要作用，另有肽类、甾体化合物、微量元素等。延胡索非生物碱成分有多种活性作用，如脂质中的蒽醌类、三萜类化合物具有抗菌、抗肿瘤、杀虫等作用，甾体类化合物具有抗炎、强心等作用。延胡索其他非生物碱成分如有机酸有抗炎、抗氧化、促进新陈代谢及调节机体免疫功能等作用，能增加冠状动脉血流量、抑制脑组织脂质氧化物生成、扩张血管、促进微量元素的吸收。延胡索含有铜、锰、铁、锌、铝、钙、镁、磷等13种微量元素。

2 镇痛机制

从延胡索中分离并鉴定出的化学成分有多种功效。现代药理研究表明，叔胺碱类成分有镇痛、镇静、催眠等作用，能缓解多个系统的急性和慢性疼痛，还能治疗因疼痛引起的抑郁、烦躁等[11-13]。而季胺碱类成分则有较强的抗心律失常、改善心肌供氧、增加心输出量等药理作用，可治疗心血管疾病[14-15]。延胡索在体内代谢大致分为生物转化、吸收、分布、代谢、排泄等过程[16]。

2.1 调节中枢神经系统

疼痛是由高级中枢对伤害性刺激信号进行整合、分析而产生的。痛觉改变了大脑区域间的信息流动和整合，影响大脑的功能和行为[17]。研究表明，神经性疼痛是由中枢和外周敏化等多种病理改变引起的。延胡索镇痛的主要活性物质为生物碱，其中以延胡索乙素作用最强，紫堇碱、左旋四氢非洲防己胺次之[18-19]。

海马是参与处理和调整疼痛信号的主要脑区，疼痛的发生可改变海马形态[20]。延胡索能改善疼痛症状，其作用机理可能为调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，降低应激激素水平，促进海马神经元修复，抑制细胞凋亡[21]。李秋月[22]制备分离延胡索叔胺碱和季铵碱成分，分别对模型大鼠进行镇痛干预，结果发现叔胺碱对热传导引起的中枢疼痛有明显镇痛作用，季铵碱和混合组均无明显中枢镇痛作用。对腹腔注射醋酸导致的外周疼痛，季铵碱有明显镇痛作用，叔胺碱无明显镇痛作用。表明延胡索生物碱对中枢和外周疼痛均有明显抑制作用。Zhang等[23]观察延胡索乙素对肿瘤细胞植入诱发的骨癌疼痛大鼠模型镇痛作用，发现其可显著改善大鼠疼痛行为，抑制肿瘤细胞引起的星形胶质细胞活化。上述动物实验表明，延胡索有效成分可能通过调节中枢神经系统对疼痛起抑制作用。

疼痛能引起抑郁、焦虑、烦躁等异常行为[24]。研究发现，延胡索中延胡索乙素、原鸦片碱、紫堇碱具有镇静、催眠和安定作用，可在一定程度上降低中枢神经对疼痛信号处理的兴奋性[25]。此外，还发现延胡索乙素与巴比妥类药物有协同作用，能加强镇静催眠作用，可对抗苯丙胺的兴奋作用，降低苯丙胺毒性[26]。

2.2 抗炎

当组织受损时，其内环境被破坏，受伤组织向细胞外释放引起疼痛的化学物质[27]，如5-羟色胺、缓激肽、P物质、前列腺素、白细胞介素和肿瘤坏死因子等，这些化学物质间接提高伤害性感受器的兴奋性，导致疼痛产生。延胡索有效成分能调节炎症发生时内源性化学物质的水平，降低伤害性感受器的兴奋性，从而缓解疼痛。冯玥等[28]对硝酸甘油诱导的大鼠实验性偏头痛进行元胡止痛滴丸及对照药干预，发现2组大鼠脑组织和血清中多巴胺、5-羟色胺、β-内啡肽、降钙素等水平发生明显变化，表明元胡止痛滴丸对偏头痛具有显著的镇痛作用，其作用机制可能与调节5-羟色胺、多巴胺、β-内啡肽等与疼痛相关的血管活性物质及神经递质的水平有关。杨彬等[29]研究发现，延胡索提取物能保护神经根型颈椎病大鼠神经根组织，从而改善疼痛，其作用机制是通过拮抗NOD样受体蛋白，减少神经炎症因子释放。于晓利等[30]通过在大鼠足底注射鹿角菜建立炎症痛大鼠模型，对模型大鼠给予不同浓度元胡水煮液灌胃，利用热板和压板测痛仪观察药物对模型大鼠痛觉调节活动的影响，发现元胡水煮液对炎症痛大鼠具有明显的镇痛作用。

2.3 其他

2.3.1 抑酸

慢性胃炎和消化性溃疡是常见的消化系统疾病，会引起持久的胃部疼痛不适，其疼痛的触发与胃酸分泌过多、胃黏膜破坏、炎症因子释放等因素有关[31]。研究发现，延胡索乙素、去氢延胡索甲素和原阿片碱能有效减少胃酸分泌量，降低胃蛋白酶活性，对胃黏膜有明显的保护作用[32-33]。此外，延胡索乙醇提取物可抑制幽门螺杆菌的活性，能明显逆转幽门结扎溃疡、组胺性溃疡和乙酸性溃疡等引起的病理改变[34]。

2.3.2 扩张血管

心绞痛是冠心病患者最常见、最易致死的症状。其主因是冠状动脉狭窄引起心脏供血不足，心肌短时间内发生急剧缺血、缺氧，诱发严重的心脏疼痛[35]。动物在体实验与离体实验表明，延胡索生物碱主要通过扩张冠状动脉，增加其血流量，改善心肌供氧，抑制血小板聚集[36-37]，从而发挥缓解心绞痛的作用。

2.3.3 解痉

现代医学认为缩宫素在原发性痛经中扮演重要的角色，缩宫素水平高低直接影响痛经的发作[38]。缩宫素水平越高，前列腺素E2与前列腺素F2的合成与释放越多，并能通过激活磷酸酶C-三磷酸肌醇通路，诱导细胞内质网Ca2+释放，进而导致子宫平滑肌产生剧烈而持久的痉挛性收缩而引起疼痛。研究发现，延胡索乙素可抑制缩宫素诱导的细胞内质网Ca2+释放，亦可通过降低子宫内膜前列腺素水平，降低子宫平滑肌收缩兴奋性，发挥较强的解痉止痛作用[39-40]。

3 小结

延胡索镇痛应用历史悠久，经现代药理研究发现，延胡索有调节中枢神经、抗炎、抑酸、扩张血管、解痉等多种镇痛途径，其化学成分能缓解诸多疾病引起的疼痛，不同化学成分间具有协同作用，在止痛的同时可治疗其他系统疾病，止痛效果较非甾体类、激素类、阿片类止痛药具有不良反应少、无成瘾、镇痛持久等优点。但是，目前关于延胡索的应用多以复方呈现，且单味药的化学成分多而复杂，这为延胡索的化学成分和药效物质基础研究带来困难，有关延胡索有效成分合成新药的基础研究仍然匮乏。中药效应分子及其相互作用的深入研究是揭示中药药效物质基础的关键，也是中药质量控制的基础和核心，更是创新药物研发的重要途径。今后在制备提纯技术、数学统计学和计算机科学技术的辅助下，应加强延胡索指纹图谱和药效活性之间的关系研究、延胡索复方有效成分的分析及药效协同作用机制的研究，进一步明确延胡索多靶点、多途径、多层次镇痛机制，丰富其临床应用基础，充分发挥其疗效优势。