重复经颅磁刺激改善脑卒中所致肢体功能障碍的临床研究现状

王日旺，彭嘉慧，张志远，王天祺，闫薪羽，冯 滢，刘忠良

(1.吉林大学 护理学院，吉林 长春 130021；2.吉林大学第二医院 康复医学科，吉林 长春 130041)

随着社会老龄化的到来，脑卒中的发病率逐年上升，致残致死率极高,尤其是所致的肢体功能障碍，有一半以上患者的生活质量因此受到严重影响[1]。据统计，每年约有250万新患病例和100万因脑卒中直接或间接导致的死亡病例[2]。目前针对脑卒中患者运动功能障碍的康复治疗，缺少极为有效的方案。国内外大量研究证实重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治疗作为一种促进大脑功能可塑性的治疗新技术，应用于脑卒中治疗后获得了较好的疗效。本文对rTMS在脑卒中肢体功能障碍方面的临床研究现状进行综述。

1 rTMS的作用原理和生物学效应

rTMS是在特定的大脑皮质局部放置线圈，当线圈通电会产生垂直于线圈方向的局部磁场，无衰减地透过大脑皮层和颅骨，直达深部并产生感应电场，从而促进或抑制大脑内的生物电活动。给予患者头部重复、连续、有规律的rTMS脉冲刺激，可诱导皮层中间神经元产生感生电流, 导致脊髓前角运动神经元去极化且产生诱发电位，冲动沿轴突下行至其支配的肌肉，使之出现收缩动作，从而达到被动训练治疗目的[3]。与其它经颅磁刺激技术不同，在神经元不应期中rTMS也具有刺激作用，可兴奋更多相邻细胞, 产生兴奋性神经突触后的电位总和导致大脑皮层间的兴奋抑制失衡[4]。其次，rTMS一般分为低频与高频，高频(>1 Hz)的作用是兴奋，低频(≤1 Hz)的作用是抑制。临床常采用的刺激频率为1～20 Hz。目前,rTMS对脑卒中后运动功能障碍的作用机制仍不完全明确，但被证实有以下两点。

1.1 刺激皮层部位导致运动诱发电位的产生

对头部运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)进行检测可做出直观的判断。rTMS刺激单侧大脑半球运动皮质，对侧肢体部位产生相应的肢体运动和MEP，通过观察测量MEP的波形、振幅以及潜伏时间，可判断锥体束传导通路的完整性及运动皮质的兴奋度。利用此原理可对大脑皮层进行磁刺激，产生兴奋皮层的作用，同时还可作为检测手段来评价锥体束的完整性。Nojima等[5]针对健康右利手受试者，采用1 Hz的rTMS刺激左侧大脑皮层M1区，观察到MEP振幅显著升高，左侧脑区运动皮质兴奋性呈动态变化。此外有实验指出，随着rTMS刺激频率 (≥2 Hz) 增加，MEP幅度会逐渐增大, 而当刺激频率达到5 Hz时, MEP波幅显著增高, 且能持续1 h[6]。因此，通过分析其MEP特点有助于评估和预测脑卒中患者上肢运动功能的恢复状态，对如何科学设置康复干预方式具有非常重要意义。

1.2 改变大脑局部皮层兴奋性

在正常大脑中，两侧半球的兴奋性保持在一定范围且两者保持平衡。然而脑卒中常常累及一侧大脑半球，导致健侧大脑半球兴奋性显著增高，患侧大脑半球兴奋性显著降低，从而打破这种平衡[7]。兴奋性异常增高的健侧大脑半球会部分抑制患侧大脑的功能，导致所支配的肢体产生运动功能障碍，这种现象叫做大脑交互抑制[8]。rTMS可改变大脑半球的突触功能和钙离子通道的开放程度，低频刺激导致长时程抑制(long-term depression，LTD)，而高频刺激导致长时程增强(long-term potentiation，LTP)[9]，使相应大脑局部皮层兴奋性发生双向改变，既可增高又可降低，改善大脑半球对外界刺激的敏感性并提高其调节能力，从而在中枢神经系统水平上产生治疗作用。

Urushidani等[10]通过功能性近红外光谱技术和手指任务评定，观察到卒中后第4周健侧大脑半球出现激活模式，第8周双侧大脑激活模式增强。第15周应用低频rTMS于健侧半球，激活模式降低，大脑活动转移到患侧半球。此研究既印证了大脑交互抑制的存在，也为证明低频rTMS降低兴奋性提供了重要依据。Khedr等[11]将脑卒中患者分为3组，第1组应用1 Hz低频rTMS刺激健患侧大脑，第2组应用3 Hz高频rTMS刺激健患侧大脑，第3组应用假刺激。通过观察发现第1组健侧半球的运动阈值(active motor threshold，AMT)降低，MEP振幅增加(均P=0.001)，证明低频rTMS可使健侧半球皮质兴奋性降低，而对患脑半球的影响则相反(P<0.005)。3 Hz的rTMS只对患侧大脑半球有增加皮层兴奋性的影响，AMT 降低(P=0.000 1)和MEP振幅增高(P=0.008)，而健侧大脑半球未见明显变化。在假刺激中双侧大脑半球的AMT和MEP均无明显变化。上述测量结果进一步证明低频rTMS可降低健侧大脑兴奋性，而高频rTMS可增加患侧大脑兴奋性。因此应用低频或高频rTMS[12]，可恢复两侧大脑兴奋平衡，解除抑制，达到治疗目的[13]。

2 rTMS对肢体功能的治疗效果

rTMS在脑卒中患者肢体功能恢复中的应用不断拓展。起初为单侧干预，即在健侧大脑半球给予低频刺激或患侧大脑半球给予高频刺激[14]；进一步发展为双侧干预，即低频刺激健侧联合高频刺激患侧[15]；现临床多应用rTMS联合其他康复干预方法[16]。

2.1 rTMS对上肢功能障碍的治疗效果

目前，rTMS已不断被证实能改善脑卒中患者的上肢肌痉挛和运动功能[17]，一般通过刺激大脑上肢功能区，即顶中央旁开6 cm。黄格朗等[18]纳入7篇文献，共206例应用rTMS治疗脑卒中上肢功能障碍患者进行Meta分析。其中4项研究共106例患者接受1 200或2 400脉冲，90%静息运动阈值(rest motor threhold，RMT)或AMT的1 Hz低频rTMS干预，时间为20～40 min。比较对指屈肌痉挛改良Ashworth指数(modified ashworth scale，MAS)评分的影响, 其差异有显著性意义[SMD=0.77, 95%CI (0.15, 1.38)]。其中5项研究共164例患者接受1 200或1 500或2 400脉冲，90%RMT或AMT的1 Hz低频rTMS，时间为20～40 min。比较对腕屈肌痉挛的MAS评分改善程度, 其差异有显著性意义[SMD=0.83, 95%CI (0.33, 1.33)]，比较对Fugl-Meyer上肢测试量表(Fugl-Meyer assessment，FMA)评分的影响，其差异也有显著性意义[SMD=-0.53,95%CI (-0.79, 0.26)]。证明低频rTMS对上肢肌肉痉挛和运动障碍有改善作用。有研究进一步指出，高、低频rTMS对上肢治疗作用相当[19]，然而亦有研究采用与其相同的干预方法，结果显示高频rTMS的治疗作用大于低频rTMS[20]，究其原因可能是对干预前后患者的功能评定标准及评估时间点不同。如今大多数研究仅针对rTMS能否改善卒中后肢体功能障碍进行验证性实验，而缺乏对一种或几种不同刺激频率rTMS作用程度的深入研究，如不同刺激频率rTMS治疗效果和持续时间的横向比较、同一刺激频率rTMS治疗效果随时间推移衰减的纵向比较、rTMS治疗效果与卒中病程的相关性探究。此外rTMS经常与其他干预手段联合应用针对脑卒中后上肢功能障碍进行治疗，如低频刺激联合镜像疗法[21]、低高频联合生物反馈疗法[22]。有实验指出上肢分离运动训练联合低频rTMS可降低脑卒中后患侧肢体痉挛程度，加强其自主控制，进而提高上肢近端协同动作的完成度和准确性[23]。

临床中，以将rTMS应用于脑卒中后手功能改善最为常见。脑卒中后一侧M1区通过异常的经胼胝体抑制(transcallosal inhibition，TCI)来抑制对侧M1区功能，因此产生运动功能障碍[24]。Takeuchi等[25]首次应用1 Hz低频rTMS于健侧大脑M1区，观察到患者手部的捏力和加速度均有所提高(P<0.05)，但只能持续30 min。测定rTMS干预后MEP振幅和TCI持续时间较干预前显著降低(P<0.01)，证实低频rTMS可通过缩短TCI持续时间来促进脑卒中患者的手部功能恢复。此外，肖长林等[26]在给予脑卒中患者常规康复训练的基础上，采用90%RMT的3 Hz高频rTMS刺激健侧半球作为实验组，每天1次,每周5 d, 共2周；采用假刺激作为对照组。观察到干预后实验组FMA评分提高较对照组更为显著(Z=-2.296,P<0.05)。实验组MAS评分改善程度具有显著性差异(Z=-2.456,P<0.05)，而假刺激组评分没有变化。两组的Barthel指数(barthel index，BI)均有改善，但组间差值无显著性差异(t<0.246,P>0.05),证明高频rTMS同样可促进手功能的康复。最近，周哲等[27]采用5 Hz高频rTMS刺激患侧大脑运动前区也证实此结论。Mclntyre等[28]针对rTMS改善卒中后手功能障碍进行Meta分析，纳入10篇文献共273名患者应用100、1 200、2 400脉冲的1 Hz低频或10 Hz高频rTMS，均设置90%的AMT刺激健侧上肢第一背侧骨间肌。rTMS对肘关节、手腕和手指屈肌的MAS评分改善，差异具有显著意义(均P<0.01)，证明其治疗效果。此外卒中后肘部功能障碍不容忽视，刘思豪等[29]利用1 Hz低频rTMS刺激健侧大脑M1区，患侧肘关节被动伸展时肱二头肌及主动伸展时肱三头肌的均方根值(root mean square，RMS)、FMA、MAS均较假刺激组改善更具显著意义(P<0.05)，证实低频rTMS有助于改善患侧上肢屈肘肌痉挛。另外有研究利用rTMS缓解脑卒中后肩痛，且分别联合腹针[30]、头针[31]，并未指出单一rTMS治疗针对肩痛及运动功能的作用。因此，今后应深入研究rTMS对腕、肘、肩等上肢关节肌肉的功能改善效果。

2.2 rTMS对下肢功能障碍的治疗效果

有研究表明rTMS可改善脑卒中患者的下肢运动和平衡功能，一般通过刺激大脑下肢功能区，即鼻根与枕骨粗隆的连线与两耳尖连线的交叉点。Shimizu等[32]用5 Hz高频rTMS刺激脑卒中患者M1区域连续5天，每天1次，且分别采用H型线圈和数字8型线圈。干预后通过视觉模拟评分法、日本版McGill疼痛问卷Ⅱ测量下肢疼痛强度，观察到H线圈组两项结果测量均有明显的疼痛改善(P<0.001和P=0.049)，而数字8线圈组没有显示，因此使用H线圈的高频rTMS可显著缓解下肢短期疼痛。Lin等[33]给予脑卒中患者1 000脉冲，90%胫骨前肌的RMT，1 Hz的rTMS刺激健侧半球的下肢运动区，每天15 min，连续5天，共15天。对比干预前后及假刺激组的卒中患者姿势控制评估量表、平衡步态量表、BI及步态评估(time up and go test，TUG)。干预后上述评估均得到改善，且rTMS组评分改善与假刺激组比较具有显著性差异(P<0.05)，证明低频rTMS能降低下肢肌肉痉挛状态并改善运动功能。有实验采用与Lin相同的干预方法，观察到rTMS组的FMA评分较假刺激组改善具有显著性差异(P=0.002<0.05)，进一步证明治疗效果且至少持续1周[34]。然而Ghayour-Najafabadi等[35]纳入15篇文献共385例患者对不同频率的低频rTMS改善卒中后下肢功能障碍进行Meta分析，指出低频rTMS对FMA评分影响差异没有显著性意义[SMD=0.01; 95% CI(0.29，0.31)]。由此可见，rTMS对改善下肢功能有效性的观点各不相同且证据不足，仍需大量相关研究证明。

在近10年文献检索中，少有rTMS对脑卒中后足踝关节治疗的相关研究，且实验结果因研究对象和实验方法不同而产生较大的差异性。仅有Terreaux等[36]通过1 Hz低频rTMS刺激健侧大脑、10 Hz高频rTMS刺激患侧大脑，对照组给予安慰剂，定量分析步行和测量神经力学参数，即H和T反射、最大运动反应(maximum motor response，Mmax)、踝关节肌肉关节僵硬度。在刺激后第9、31天时对照组和高频组无变化，仅在低频组发现改善拮抗肌抑制，神经力学参数Hmax/Mmax、T/Mmax降低(均P<0.05)。3组均未观察到MAS评分的变化，腓肌和小腿三头肌运动功能无任何改变。但在第9天观察到治疗组存在改善拮抗肌的趋势，特别是在活动状态下背屈肌的最大角度百分比，这一趋势在第31天被放大且具有显著差异(P=0.049)。初步证实仅有低频rTMS可降低足踝屈肌反射性兴奋性和缓解僵硬，而痉挛症状未得到明显改善。然而Sasaki等[37]与其观点不同，采用1 000脉冲，90%RMT的10 Hz高频rTMS刺激支配踝关节背屈运动的大脑功能区，假刺激作为对照组。观察发现下肢干预前后的Brunnstrom恢复期评分明显改善(由3.3±1.3提高到4.7±1.3，P<0.01)，而在修订版基础运动量表评价(ability for basic movement scale Ⅱ，ABMS Ⅱ)中实验组较假刺激组改善程度具有显著性差异(实验组48.7±30.0,假刺激组20.2±17.4，P<0.05)，由此可见高频rTMS具有改善踝关节的功能。

3 rTMS的安全性

rTMS已不断被证实是安全可靠的，仅有少数人群存在头晕眼花、耳鸣、食欲不振等不良反应，其中最为严重的症状为癫痫。有研究显示采用20～25 Hz高频rTMS刺激大脑运动皮层时，可观测到手和手臂肌肉的肌电图短暂剧烈变化，兴奋扩散到近端肌肉，增加癫痫发作风险。刺激频率越大，诱发癫痫的概率越高[38]，因此癫痫发作或存在癫痫家族史者均应禁用高频rTMS。在临床应用中rTMS常常不超过20 Hz，低频rTMS被广泛用于治疗癫痫患者症状和改善认知功能障碍，其疗效较药物作用明显[39]。但患者体内有金属植入物或特殊植入物时应谨慎应用。因为rTMS产生的磁场会使金属物质产生热效应和位移，高温和位移会对组织产生灼伤、炎症或其他不可逆的损伤，也会干扰体内装置的正常运转，损坏植入的金属器械[40]。Fong等[41]将1 200脉冲、50%最大输出量的rTMS从3个不同角度长时间连续刺激颈动脉支架周围肌肉组织，分别通过录像和数字温度计监测可能引起的支架迁移和温度变化，用苏木精和伊红染色对血管壁进行组织病理学检查，以确定潜在微热损伤。实验结果显示，血管内的支架没有引起任何显著的形态变化，也无热效应产生。因此rTMS用于脑卒中血管支架患者的临床神经康复和生理评估是安全的，但仍需持严谨态度。

4 展 望

应用rTMS是改善脑卒中患者肢体运动功能的新方法，也是当前最重要的方法之一。但仍存在下列几种问题：(1)最佳刺激参数、卒中病程干预时间点、对大脑皮层损害程度、疗效持续时间、患者主观耐受性等对脑卒中运动功能康复的影响因素。(2)对干预前后患者的功能评定标准与参数的选择。(3)rTMS对上肢具体部位作用疗效。(4)rTMS对下肢功能恢复的生理作用机制。(5)联合具有协同效应的其他治疗技术。作为一种新型神经电生理技术，与传统的电刺激技术相比，rTMS无创无痛，操作方便，刺激大脑深部，疗效显著，安全可靠，对人体的影响伤害小。因此在探究rTMS针对脑卒中肢体运动功能的生理机制和改善疗效的基础上，可进一步联合具有协同效应的治疗技术，制定更为疗效的康复治疗处方，以提高脑卒中患者日常生活能力。