基于肠道菌群失调探讨辛开苦降法治疗糖尿病胃轻瘫

陈彦旭，金智生，何流，张磊，李圆，宋小彪

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000； 2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550000

糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病胃肠病变中的一个分支，长期存在于糖尿病各发展阶段，其典型症状包括餐前过早饱腹感、餐后长时间饱胀、厌食、恶心、呕吐、腹痛及食欲减退。有资料表明，高达50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者会出现胃排空延迟[1]。肠道微生态紊乱是肠道微生物组成或代谢状态的病理改变，它增加了黏膜免疫反应和肠道的通透性，从而进一步导致胰岛素抵抗和糖尿病及其并发症的发生。目前治疗DGP包括改善胰岛素对血糖控制，并联合止痛药、促动力药、止呕药和 胃电刺激法等[2]，以治胃为主，但疗效不明显且存在不良反应。笔者认为，基于辛开苦降以调节肠胃通降为核心，畅气机为根本，立足于肠道菌群，重视脏腑兼顾，气血阴阳并调，标本同治，可有效治疗DGP。兹阐述如下。

1 现代医学发病机制

1.1 自主神经病变

DGP与自主神经病变有密切联系，也是目前研究较多的方向。胃肠道在接受交感及副交感神经支配同时，将刺激通过副交感神经传递给中枢神经。而糖尿病可引起自主神经异常，主要为神经轴突脱髓鞘改变、轴突收缩、神经传导速度下降、神经元数量减少、神经超微结构改变、神经节树突肿胀等。其调节的胃底和近端胃体容受性舒张和适应性舒张功能障碍，导致胃内压力升高。研究显示，糖尿病小鼠在高糖状态下检测出Toll样受体4信号通路的表达和活性降低，胃肠壁内在神经元凋亡引起胃底及胃窦收缩力减弱，进而出现胃排空延迟[3]。而胃窦收缩幅度减少且幽门开放不协调，使胃排空时间延长，出现恶心、呕吐、腹胀等[4]。所以，自主神经病变会导致DGP。

1.2 胃肠激素分泌异常

脑肠肽（ghrelin）是生长激素促分泌素受体（GHS-R）内源性配体，生长激素释放肽（GHRP）-6是一种合成肽，两者均可刺激生长激素（GH）释放。研究表明，GHRP-6可改善DGP小鼠的胃排空延迟[5]。而ghrelin与其受体结合后通过中枢或外周环境调节胃肠运动，加速了胃排空效果。在持续高糖环境中的大鼠血糖升高和生长抑素水平降低导致对胃肠激素控制能力减弱，血浆中胆囊收缩素含量升高，抑制胃肠运动的作用加强[6]。血管活性肠肽（VIP）是广泛存在于胃肠道神经元的抑制性脑肠肽，对胃肠动力起到抑制性调控作用，是参与胃肠蠕动调节的成分之一。研究表明，在高糖状态下，机体会发生代谢紊乱，进而导致肠胃动力紊乱，VIP在血浆中释放减少，故VIP水平下降亦可引发糖尿病胃肠功能紊乱[7]。

1.3 间质细胞病变

Cajal间质细胞（ICC）是胃肠道自主神经系统中的特殊间质细胞，是联系胃肠道神经元与胃肠道平滑肌的中介，介导神经递质和胃肠激素的传递，作为胃肠平滑肌的起搏细胞，控制着胃肠道平滑肌的收缩和蠕动。研究发现，在施加连续的高糖环境下，ICC产生结构性损伤且数量减少，最终导致胃肠动力功能障碍[8]。此外，ICC自噬通量受损是DGP病理基础，其原因是自噬体与溶酶体的融合功能障碍，电针可减轻自噬抑制作用而改善胃动力[9]。研究表明，高剂量养阴和胃方可明显提高大鼠胃窦肌间ICC数量，更好改善DGP大鼠的胃排空、小肠推进和胃蠕动功能，加快胃血流，从而促进胃肠道运动[10]。笔者认为，ICC在介导DGP发生发展中具有重要作用，其数量的多少对DGP治疗具有重要意义，因此未来可将ICC作为治疗DGP的一个关键靶点。

2 肠道菌群与糖尿病胃轻瘫相关性

在糖尿病进程中，肠神经系统发生可塑性变化，导致胃动力功能受损、胃肠神经轴突结构和机能退化。有研究显示，与正常组相比，糖尿病组肠杆菌等致病菌数量升高，益生菌数量降低，表明DGP存在严重的肠道菌群失调[11]。而通过抑制肠杆菌，可减少内毒素产生，减轻其对肠道运动的干预及各器官的功能性损害，有利于DGP患者症状的改善[12]。研究表明，DGP大鼠小肠正常结构被破坏，小肠组织c-kit、Cx43 mRNA和蛋白表达降低，经高剂量红芪多糖干预后，小肠组织肠绒毛、中央乳糜管等结构明显恢复，c-kit、Cx43 mRNA和蛋白的表达升高，胃肠蠕动增强，小肠动力增强，症状相应缓解[13]。DGP可使胃肠动力机能低下，引起肠道微生态紊乱，致病菌数量增加而有益菌数量降低，损伤肠黏膜免疫应答屏障。资料表明，DGP伴随着严重的肠道菌群失调，而肠道菌群又与胃肠的消化、吸收、分泌、运动、反射等功能密切相关，若肠道微生态紊乱，则引起多种胃肠道疾病[14]。肠道菌群在发酵过程中产生胆汁酸，并在G蛋白结合胆汁酸受体（TGR-5）的激活下增强胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素的分泌，降低胃排空。另外，由于DGP患者出现胃肠神经病变，消化吸收动力减弱及激素分泌异常，致病菌在肠内的清除速率降低，使有害菌在肠内过度繁殖，导致肠道微生态紊乱，最终胃肠机能失于稳态[15-16]。所以，调节肠道菌群失调是治疗DGP的一种新途径。总之，肠道菌群失调在DGP发生发展进程中担当重要角色，因此可将调节并干预肠道菌群失调作为切入点，从而达到治疗目的。

3 中医辨治

根据临床症状特征，DGP可归属中医学“消渴”“呕吐”“痞满”等范畴，总的病机可概括为虚实夹杂、本虚标实。消渴日久，迁延不愈，久病必虚，久病必瘀。消渴本质乃阴虚为本，燥热为标。阴液亏虚致燥热偏盛，热盛则进一步煎灼阴液，日久耗气伤阴，阴损及阳，最终阴阳俱虚；而中焦脾胃受累，腐熟运化失常，则会兼夹瘀、郁、痰等病理因素。因此，临床诊疗要注意以下三方面。

3.1 后天本虚为关键

脾胃乃后天之本，气血生化之源；且脾主升、胃主降，构成人体气机升降之枢。然脾乃湿土之脏，喜燥恶湿；胃为燥土之腑，喜润恶燥。《临证指南医案》所谓“太阴湿土，得阳始运，阳明燥土，得阴自安，以脾喜香燥，胃喜柔润也”。脾健旺则能为胃行其津液，若脾胃失健，气阴耗损，失于濡养，则升降无序，纳运无权，阴损及阳，终致脾胃疲弱[17]。又脾之阳气易损，胃之阴津易衰。《灵枢•本脏》有“脾脆则善病消瘅”，《杂病源流犀烛》“呕吐哕，脾胃虚弱病也”，《古今医统•呕吐哕门》“久病呕者，胃气虚不纳谷也”，认为本病与脾胃虚弱有关。由此笔者认为，DGP是由消渴发展而来的脾胃病证，乃消渴日久耗伤脾胃气阴，脾胃腐熟运化机能减退，气机升降失司所致。

3.2 血瘀痰浊为重要因素

《诸病源候论》有“脾胃虚弱……故有痰饮也”。脾气失位，健运失司，水湿内蕴，聚而生痰，痰气搏结，气机受阻。气为血之帅，气行则血行，气滞则血运不畅，加之脾气虚衰无法统血而致瘀。痰瘀交争又加重气机阻遏，两者互为因果，加重脾胃升降失于稳态。《叶氏医案存真》“久发频发之恙，必伤及络。络乃聚血之处，久病必瘀闭”，消渴日久累及太阴、阳明络脉，致脾胃之血气不通，运行不畅。脾胃失健，化生痰瘀而闭络，则使脾胃运行阻滞，终致气机升降失司而发生DGP[18]。可见，血瘀、痰浊乃DGP发病的重要因素。

3.3 虚实夹杂贯穿疾病始终

DGP病因病机复杂，且正虚与邪实并存，“本虚标实，虚实夹杂”是本病病机的核心。脾胃虚衰为本虚，血瘀、郁滞、痰浊为邪实。《临证指南医案》提出“脾宜升为健，胃宜降而和，能升降则生化有序，不升降则传化无由，因而壅滞成病”，《血证论》“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气疏泄之而水谷乃化”，然中气失调，脾胃虚衰，肝木妄动，则侮脾胃，致肝木实而脾胃弱的虚实兼夹之象。正常状态下，水谷经脾胃运化腐熟，所得精微输布全身，以荣养脏腑四肢百骸。若脾失健运，不能履行其运化功能，则湿聚成水，积水成饮，饮凝成痰，则水谷闭塞滞留。而脾气虚滞与痰饮相互搏结，壅阻脉络，遂致气机失于条达及血运不通的瘀阻，即所谓“因虚致实”或“本虚标实，虚实夹杂”之象。此时产生的血瘀、郁滞、痰浊与现代医学所述高糖状态下的“糖毒”构成“内毒”，蕴郁久之，致血气不循常道，逆乱于内，脾胃升清降浊失司，发为DGP[19]。

4 辛开苦降法的应用

DGP病属中焦。脾胃为升降之枢，其运转正常时，清阳在上，浊阴在下，共同维持机体气机升降。《素问•太阴阳明论篇》有“阳道实，阴道虚”，脾为太阴湿土，胃为阳明燥土，故胃病多实变，脾病多虚化。然胃之病变阳常有余，阴常不足，阳盛阴亏；脾之病变阴常有余，阳常不足，阳虚阴盛，故胃病常合脾病，又因其自身的功能和特性，多同时存在寒热错杂、阴阳失交、虚实相兼。寒热错杂证既有寒热交争，也存在虚实互兼，中焦脾胃失于调和，统摄气机升降紊乱。辛味药能散能行，宣通开发；苦味药能泄能下，降通布施。辛苦合用，疏通上下气机，调和脾胃升降，潜平阴阳交合，又脾复升运，胃复通降，气机得顺，则脾胃功能正常。研究表明，半夏泻心汤能改善DGP大鼠胃肠动力障碍，减轻肠黏膜通透性，抑制致病菌并促进有益菌生成，降低肠道菌群对肠黏膜屏障损伤，调控肠道黏膜免疫应答，进而起到干预性治疗作用[20]。厚朴生姜半夏甘草人参汤加味可改善DGP患者消化系统神经功能，纠正肠道菌群失调[21]。柴芩温胆汤加减可增强胃肠蠕动，并对胃肠道各种激素的分泌起调节作用，纠正肠道微生态紊乱[22]。可见，辛开苦降法可通过纠正肠道的内环境紊乱，进而改善DGP症状。

5 小结

目前对DGP研究多集中在宏观的药物组成或分子层面中药成分的分析，但临床治疗效果不尽如人意。上述通过对DGP与肠道菌群之间关系的分析，阐述了肠道菌群失调在DGP发生发展过程中的重要作用，而辛开苦降法可对肠道菌群失调产生有效的干预作用，可为治疗DGP及其他糖尿病并发症提供新的思路方法。