低尿酸血症的研究进展（综述）

郑萍萍 许 敏 吴寅冬 徐 倩 陆雅婷 邓大同

尿酸是机体嘌呤代谢的最终产物，在肝脏中经过黄嘌呤氧化酶氧化产生。肾脏是维持机体循环尿酸水平的重要调节者，负责机体内总尿酸排泄量的60%～70%[1]。嘌呤代谢紊乱以及肾脏排泄功能受损均会导致血清尿酸水平变化。一直以来，关于高尿酸血症研究较多，但随着低尿酸血症患病率的增高（在人群中小于2%[2]），越来越多的研究表明引起低尿酸血症的原因繁多，而且其对机体各方面的影响不亚于高尿酸血症。本文重点阐述低尿酸血症的相关研究进展。

1 低尿酸血症的概述

机体尿酸在肝脏产生后约70%通过肾脏排泄，约30%通过肠道分泌后由菌群分解。尿酸的合成减少和/或尿酸的排泄增多都可导致低尿酸血症的发生，当血清尿酸浓度低于2 mg/dL（120 mmol/L）称之为低尿酸血症。尿酸的合成减少主要见于由药物或者肝脏疾病导致的获得性黄嘌呤氧化酶缺乏，少见于尿酸合成或分解代谢异常的遗传性疾病。尿酸的排泄增多则见于原发性的肾小管功能受损和继发于其他疾病的尿酸排泄过多，原发性肾小管功能受损主要见于肾性低尿酸血症（RHUC），是一种常染色体遗传性疾病。继发性尿酸排泄过多可见于范可尼综合征，抗利尿激素分泌不当综合征，某些药物应用如苯溴马隆等[3]。

2 低尿酸血症的病因

2.1 尿酸的合成减少

2.1.1 导致嘌呤代谢紊乱的遗传性疾病 遗传性黄嘌呤尿症（HX）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，目前为止大约发现了150例黄嘌呤尿症患者[4]，Ⅰ型遗传性黄嘌呤尿症是由黄嘌呤氧化还原酶的遗传缺陷引起的，其特征是血液和尿液中尿酸的浓度非常低，尿黄嘌呤的浓度很高，容易导致尿路结石症。Ⅱ型遗传性黄嘌呤尿症是由于黄嘌呤氧化酶和醛氧化酶均缺乏，其临床表现与Ⅰ型遗传性黄嘌呤尿症相似，临床上可用别嘌呤醇负荷实验可用来鉴别。近来有学者提出还有一种为钼辅因子缺乏症造成，其特征在于缺乏亚硫酸盐氧化酶以及黄嘌呤氧化还原酶和醛氧化酶活性[4]。

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症是由嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因突变产生的常染色体隐性疾病，患者表现为肌苷向次黄嘌呤转化不充分而产生的低尿酸血症，同时PNP基因突变会导致广泛的酶活性丧失，导致严重的T细胞缺乏和可变的B细胞缺乏，临床上表现为严重的免疫缺陷状态，反复感染以及神经系统受累[5]，约有30%患者患有自身免疫性疾病[6]，例如特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血或系统性红斑狼疮。

2.1.2 继发性尿酸合成减少 减少尿酸合成的药物：①黄嘌呤氧化酶抑制剂：如别嘌呤醇，非布司他等，可通过抑制黄嘌呤氧化，减少尿酸合成，使血尿酸浓度降低，临床上用来治疗高尿酸血症和痛风。②尿酸氧化酶类药物：尿酸酶是嘌呤代谢途径中的一种氧化酶，负责尿酸氧化降解的酶促反应，可以让尿酸快速氧化变成尿囊酸，尿囊酸不再被肾小管吸收而排出体外。尿酸氧化酶类药物是目前治疗难治性痛风的热点药物[7]。

2.2 尿酸的排泄增多

2.2.1 肾性低尿酸血症 尿酸大部分通过肾脏排泄，在近端小管内可吸收90%～95%的过滤后尿酸[8]，这一过程中离不开尿酸转运体，尿酸转运体是由参与尿酸转运的蛋白构成[9]，与肾性低尿酸血症（RHUC）发病相关的转运蛋白为转运蛋白GLUT9和转运蛋白URAT1，RHUC表现为近端小管尿酸重吸收受损，其血尿酸水平小于2 mg/dL（120 mmol/L），同时尿酸排泄分数（FEUA）大于10%。FEUA是尿中排泄的尿酸占经肾小球滤过的尿酸的百分比，健康人FEUA为2%～10%，当合成障碍性低尿酸血症时，FEUA正常或降低。当肾小管功能受损，肾小管对尿酸重吸收障碍和（或）分泌亢进，FEUA会增高，如肾性低尿酸血症。目前肾性低尿酸血症分为两种类型，Ⅰ型为SLC22A12基因突变造成转运蛋白URAT1功能丧失，Ⅱ型为SLC2A9基因突变引起转运蛋白GLUT9功能障碍[10]。

Ⅰ型肾性低尿酸血症（RHUCI）是大多数RHUC病例的原因。转运蛋白URAT1主要表达于近端小管上皮细胞刷状缘膜，负责肾小管管腔与上皮细胞中的尿酸转运，迄今为止，有来自世界各地的150多名RHUC患者被检测出31种SLC22A12基因突变[11]，主要表现为p.W258X突变和p.R90H突变[12]，Sakiyama M等[13]的研究表明，rs121907892（W258X）和rs121907896（R90H）这两种变异体显著降低了高尿酸血症的风险，其中纯合突变更容易导致尿路结石，急性肾衰等并发症，URAT1突变纯合子患者的典型表现为血尿酸浓度＜1.0 mg/dL（59.5 mmol/L）以及FEUA增加（一般为40%～90%）。

Ⅱ型肾性低尿酸血症（RHUCII）是由转运蛋白GLUT9功能障碍引起。GLUT9为一种高容量尿酸盐转运蛋白，是调节血清尿酸平衡的关键介质[14]，GLUT9分为两型，即GLUT9L和GLUT9S，在人类肾脏中，GLUT9L表达于近端小管基底膜上，GLUT9S表达于集合管的顶端膜上，与URAT1一起作用于UA的肾脏重吸收。虽然尿酸从肾小管腔进入细胞是由URAT1和GLUT9S介导的，但GLUT9L是基底外侧膜上唯一的主要尿酸盐外排转运蛋白，截止到目前，RHUCII病例数较少，但致病性高于RHUCI，在RHUCI中，URAT1功能的丧失会产生部分UA吸收缺陷（UA排泄率为40%～90%）。相比之下，RHUCII中GLUT9的功能丧失会通过完全阻止UA外排，阻止所有尖端转运蛋白（包括URAT1）吸收UA，从而导致总的UA重吸收缺陷，表现为UA水平＜1.0 mg/dL，接近于0，而FEUA升高至100%～150%[13]。

2.2.2 范可尼综合征 范可尼综合征（FS）是一种以近端肾小管功能缺陷导致糖、蛋白质、磷酸盐、氨基酸、电解质等多种物质重吸收障碍为特征的临床疾病症候群[15]。该病的病因复杂，可分为原发性与继发性，由于近端肾小管功能缺陷，容易导致尿酸盐的重吸收受损，故患有该综合征的患者也常患有低尿酸血症[6]。

2.2.3 药物 促进尿酸排泄增加的常见代表药物有苯溴马隆，是近曲肾小管URAT1和GLUT9的有效抑制剂。高尿酸血症患者口服苯溴马隆后其血尿酸浓度能迅速下降，肾脏尿酸排泄率增加300%，长期治疗可使血尿酸浓度降低25%～60%[7]，另一种药物丙磺舒与苯溴马隆机制相似，但其疗效较苯溴马隆弱。除此之外还有许多药物影响肾小管尿酸转运，如血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦，降脂药非诺贝特，大剂量的水杨酸，通过抑制转运蛋白URAT1，增强尿酸排泄从而降低尿酸的血清浓度，这些药物有时会导致低尿酸血症的发生。

2.2.4 抗利尿激素分泌不当综合征 抗利尿激素分泌不当综合征（SIAD）是指在没有肾脏或内分泌功能障碍的情况下，由于精氨酸加压素（AVP）不受血浆渗透压的调节而分泌异常增多导致的体内水潴留、稀释性低钠血症的临床综合征。由于尿酸重吸收受损，许多SIAD患者都伴有低尿酸血症，低尿酸血症和尿酸排泄分数升高是SIAD独特的表现，在排除了其他可能的低钠血症原因后，低尿酸血症和尿酸排泄分数升高的存在可提示SIAD[16]。

2.3 其他

2.3.1 糖尿病 尽管胰岛素抵抗和代谢综合征是高尿酸血症的已知原因，但有研究观察到长期存在的糖尿病患者患有低尿酸血症[6]。近来我国也有一项大规模人群调查发现高血糖组低尿酸血症的患病率较血糖正常组高[17]，有学者认为这是由增多的尿糖引起，其导致肾小球滤过率的增加并因此增加了尿酸盐的清除率[7]。

2.3.2 获得性免疫缺陷综合征 获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者出现低尿酸血症较为常见。Maesaka等人在对96名患有AIDS的患者研究中发现21名患者（22%）发生了低尿酸血症，AIDS造成的急慢性肾脏病以及抗病毒治疗导致的慢性炎症，代谢紊乱均是低尿酸血症发生的高危因素。

2.3.3 恶性肿瘤 恶性肿瘤如非霍奇金淋巴瘤，早在之前有研究发现可能会伴有显著的低尿酸血症，并且是由于尿酸重吸收缺陷导致。近来韩国一项研究关于426名低尿酸血症的患者[18]，其中能够找到尿酸降低原因的患者为198例，恶性肿瘤占了86例，肿瘤患者绝大多数处于消瘦状态，应用抗肿瘤药治疗引起的营养不足和/或肾小管损伤，均是导致低尿酸血症的可能原因。

3 低尿酸血症的临床表现

低尿酸血症患者通常临床症状较少，都是在常规体检中偶然发现低尿酸血症。目前越来越多的研究表明较低的尿酸水平会导致机体多种病理生理状况，从而影响到身体各个系统。

3.1 泌尿系统

3.1.1 急性肾损伤 肾性低尿酸血症易诱发运动相关的急性肾损伤（EIAKI）。AKI最常发生在剧烈运动后，如短跑（长跑不易诱发）。出现的症状通常是剧烈的腹痛和恶心，常发生在运动后6～12 h内。注意要与横纹肌溶解综合征，肾前性AKI相鉴别[19]，在急性肾衰期，许多患者血尿酸水平正常，而后在肾功能恢复过程中，尿酸水平逐渐降低，出现低尿酸血症，如Wang C等[20]报告了1例35岁青年男子由于SLC2A9基因发生纯合突变导致的肾性低尿酸血症，该患者入院时血尿酸正常，经过治疗后肌酐，尿素氮恢复至正常，但尿酸降低至只有18 μmol/L，而且计算FEUA明显升高为200%。

3.1.2 尿路结石 目前研究认为低尿酸血症患者容易并发尿路结石。由于尿中尿酸盐排泄增加，导致尿酸晶体形成，易引起尿酸结石，曾有研究发现可通过碱化尿液治疗肾性低尿酸血症患者的尿酸性结石，碱化患者尿液开始3个月后，尿石症和与尿石症有关的症状均可消失。

3.1.3 慢性肾衰竭 反复的AKI发作会导致RHUC患者发生慢性肾脏疾病。反复肾损伤可引起肾脏慢性结构改变，如小叶间动脉内膜增厚，管腔减小，肾小管间质损伤。此外，近来日本的一项大规模横断面人群研究表明，低尿酸血症的男性面临肾功能降低的风险更高，与非低尿酸血症的男性相比，低尿酸血症的男性患肾脏疾病的风险高9倍[21]。

3.2 神经系统 无论是Ⅰ型肾性低尿酸血症患者还是Ⅱ型肾性低尿酸血症患者都易产生运动诱发的急性肾损伤（EIAKI）。脑后部可逆性脑病综合征（PRES）是其一种少见的并发症，临床表现为头痛、视觉障碍、意识障碍、癫痫发作及CT和MRI的可逆性特征改变，常常合并高血压。有研究表明血清尿酸水平与神经系统疾病之间呈U型关系（无论血清尿酸水平低还是高，风险都会增加）[22]，目前已经发现低尿酸血症患者具有更高的认知功能恶化风险和痴呆患病率，尿酸可能在阿尔茨海默氏病和帕金森氏痴呆症中发挥神经保护作用，低尿酸血症是疾病进展较快的危险因素。长期低尿酸血症的患者，他们的神经系统是否会受到影响值得进一步探讨。

3.3 心血管系统 近来有学者发现血尿酸水平≤4.00 mg/dl，可能增加心血管疾病风险，如急性心肌梗死、心衰、冠心病等[23]。同时有研究证明低血尿酸水平和心血管疾病之间的关联呈U型，表明较低的血清尿酸水平与较高的心血管疾病死亡率有关[24]。

4 治 疗

低尿酸血症的患者，常表现与正常人无异，这类患者一般不需要特殊治疗，在平时生活中应注意定期复查血尿酸水平，避免剧烈运动。若是表现出有相关并发症，如常见的EIAKI及尿路结石，则需要正规治疗，如EIAKI患者有时肾衰较为严重，需要进行血液透析治疗，对于尿路结石的患者，治疗上建议患者多喝水预防，同时碱化尿液也有很好的治疗效果。

综上所述，引起低尿酸血症的病因繁多，其导致的机体各种病理生理变化也值得讨论，在临床上应当注意尿酸这一特殊代谢产物，从而利于我们进行准确的诊断，并且根据疾病的病因，可以进行具体的治疗，预防严重并发症的出现。