儿童难治性肺炎支原体肺炎发病机制及诊断治疗

高 洁

（北京和睦家医院 北京 100016）

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae,MP）是儿童社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）最常见的病原体之一。肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是儿科最常见的非典型肺炎之一，占儿童社区获得性肺炎病例的10%～40%，且在流行期间发病率更高[1]。近年来，儿童肺炎支原体肺炎发病率逐年上升，且发展成难治性肺炎支原体肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP）的情况越来越多。儿童难治性肺炎支原体肺炎在目前尚未有统一研究与定义，但临床上普遍将其定义为大环内酯类抗生素用药1周左右仍未达到预期效果甚至持续加重的表现，常见为持续性发热，肺部体征及影像学检查呈现进行性加重。

1.发病机制

1.1 耐药因素

在对肺炎支原体肺炎治疗中，主要以大环内酯类抗生素为主，包括红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素和麦迪霉素等。但随着该类抗生素的广泛使用，开始有菌株出现耐药性。2000年，对大环内酯类抗生素耐药的现象在全球范围内被发现且流行起来。2001年，日本研究人员Okazaki首次分离出耐大环内酯类药物的肺炎支原体（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia, MRMP）。由此研究人员们开始对肺炎支原体的耐药菌株展开研究。有报道发现[2]，美国支原体肺炎耐药率只有8.2%，而亚洲的耐药率则十分普遍。我国的研究资料显示，国内耐药率高达95%以上[3]。这主要是因为滥用抗生素造成的耐药使大环内酯类抗生素无效，由此引发的一系列效应导致发生难治性肺炎支原体肺炎。肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药的机制主要包括三种：抗生素作用靶点突变、菌株的外排系统将药物排出、菌株产生药物灭活酶将抗生素灭活。

1.2 免疫功能紊乱

感染肺炎支原体后，机体的体液免疫及细胞免疫均会启动应答，清除病原体，但当免疫机制紊乱时，如免疫清除、免疫素乱、病原体的免疫逃逸等行为异常，会促进难治性肺炎支原体肺炎发生。

1.2.1 病原体入侵损害 首先，肺炎支原体本身作为病原体入侵呼吸道，这是呼吸道被感染的第一步。感染过程中，以P1黏附蛋白为主的黏附因子凭借其与胰蛋白酶敏感特性结合宿主靶细胞表面受体，这造成了肺组织细胞吞噬功能丧失。此外，肺炎支原体能够分泌细胞毒素致病因子，这类因子具有免疫原性，能够诱导细胞凋亡机制启动，使细胞发生凋亡。另外，有研究发现肺炎支原体中的脂蛋白，是一种启动免疫细胞凋亡的物质，目前发现其对淋巴细胞、单核吞噬细胞等细胞起作用。因此在感染过程中，肺炎支原体就会破坏机体免疫功能，同时还自发诱导启动细胞凋亡等途径对机体造成进一步伤害。

1.2.2 免疫炎症损害 在机体被肺炎支原体感染后，肺炎支原体肺炎也可通过免疫炎症引起机体损害，其诱导免疫反应主要通过体液免疫、细胞免疫、免疫细胞和细胞因子作用。

感染后，T淋巴细胞启动细胞免疫机制，这往往伴随着炎症伤害。辅助T细胞产生的促炎介质促进细胞毒性作用，对病原体进行杀伤，但同时对机体健康细胞也有伤害，会引发红肿热痛等系列炎症反应。实验室检查证实了这一说法，TNF-B、IFN-γ、IL-12等炎症细胞因子水平与患者病情发展程度、肺部病变范围及并发症等有一定关联。因此，肺炎支原体感染后淋巴细胞诱导的炎症损伤也是肺部病症的原因之一。

肺炎支原体表面抗原可在脑、肝等脏器器官中发生抗原—抗体结合反应，产生免疫复合物，从而激活体液免疫。免疫系统促使白细胞大量聚集到病变部位，释放溶菌酶，大量水解酶增生损害组织。实验室检查在儿童难治性肺炎支原体肺炎患者血清中检查出lgM、lgG等补体水平变化证明了这一理论，并且其不同时期的水平会发生变化，如急性期、恢复期上升，但恢复期更慢。这也被应用于儿童难治性肺炎支原体肺炎诊断的血清学检查。

机体感染后，自身免疫系统被广泛激活，其结果是外周细胞积极分泌细胞因子来调节机体功能，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-y、TNF等。这些细胞因子本身是对机体有炎症损害的，即无差别攻击感染细胞与正常细胞，且细胞因子反应越强烈的情况下，虽然对清除病原体功能有益，但同时也会对机体产生相应强度的损害。

1.3 肺炎支原体合并其他感染

在儿童发生肺炎支原体感染后，免疫功能紊乱，抗感染能力下降，此时更容易与其他病原体合并感染。研究显示，难治性肺炎支原体肺炎混合其他病原体感染率高达50%[4]。

2.诊断

目前儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊断主要包括血清学检查、影像学检查以及纤维支气管镜检查[5]。感染肺炎支原体后，IgM、IgG等细胞因子水平将改变，时间以及病程不同会有不断变化，因此血清学检查是临床上检查儿童难治性肺炎支原体肺炎最主要的检测手段之一。常用的血清检测手段有：酶联免疫吸附试验（ELISA）、补体结合试验（CFT）、聚合酶链式反应（PCR）、冷凝集试验及间接凝集试验。目前几种方法中酶联免疫吸附试验（ELISA）方法高敏感、特异性强、快速经济，是最常用的血清学检查方法之一，可用于测IgM、IgG和IgA。在病原学诊断困难时，肺部影像学检查能够提供更为可靠的诊断依据。难治性肺炎支原体肺炎胸腔中通常伴有大量积液，在CT图像中表现出斑片状或大片阴影，高分辨率CT可见马赛克灌注征象、单侧肺透亮度增加，可以更好地辅助诊断。纤维支气管镜已经成为难治性肺炎支原体肺炎诊断的主要工具，其能够直接、动态观察气道病变协助病因诊断，帮助判定病情及转归。

3.治疗

3.1 抗生素治疗

利用抗感染药物抗生素治疗难治性肺炎支原体肺炎感染，是目前治疗的必要方法。大环内酯类药物仍然是治疗难治性肺炎支原体肺炎的一线药物，但由于耐药性发生较为严重，通常需要联合用药。有研究表明，联合小剂量利福平用药，由于其协同抑菌作用，二者疗效较单一使用更好。喹诺酮类抗生素虽然有敏感性高、耐药性低等优点，但其影响婴幼儿骨骼发育而被列为禁用药，同样的还有四环素类、氨基糖苷类药物。儿科感染疾病协会和美国传染病学会推荐阿奇霉素作为抗生素的一线用药，克拉霉素、红霉素、强力霉素（≥8岁儿童）、左氧氟沙星以及莫西沙星（青少年）作为二线用药[6]。

3.2 糖皮质激素治疗

除用抗生素治疗抗感染外，抗炎治疗同样是关键。肺炎支原体除引发感染外，其诱发的呼吸道及全身炎症反应是造成难治性肺炎疗效不佳的原因。糖皮质激素的抗炎及免疫调节作用被列为抗炎药物的首选药物。但其不良反应较大，对于其用药剂量、用药时机及疗程方面的问题仍有待商榷。国内普遍采用甲泼尼龙（methylprednisolone）一日2 mg/kg、连用3 d后逐渐减量，具体疗程据病情发展决定，对于儿童难治性肺炎支原体肺炎，临床上要尽早进行抗炎治疗减轻其炎症反应，降低闭塞性支气管炎（bronchitis obliterans）的发生风险。夏红[7]对74例难治性肺炎支原体肺炎患儿进行糖皮质激素治疗，结果表明给予糖皮质激素可促进恢复，且推测可能是糖皮质激素对嗜酸性粒细胞抑制阻碍了变态反应。

3.3 纤维支气管应用治疗

感染肺炎支原体后，免疫紊乱，引发患儿呼吸道结构及功能改变，易产生大量黏液堵塞呼吸道，甚至可能发生合并呼吸窘迫综合征乃至呼吸衰竭。单纯应用药物的治疗效果不佳，常规负压吸引器吸引黏液效果受到仪器限制不能深入，传统氧疗只能改善通气不能解决阻塞问题。利用纤维支气管镜行支气管肺泡灌洗治疗，能直接清除黏液，减轻管腔堵塞，促进呼吸道畅通，缓解炎症反应。周忠进及其同事[8]选取58例患儿，观察组加入支气管肺泡灌洗治疗，其治疗有效率高20%左右，且更加利于发现合并感染，调整治疗方案以及避免患儿黏膜损伤有助预后。

4.小结

难治性肺炎支原体肺炎由于其发病机制复杂不明朗导致临床治疗有难度。而儿童处于特殊时期，其免疫功能以及处于发育状态等情况，病情通常较复杂、进展迅速且病程较长。针对患有儿童难治性肺炎支原体肺炎的患儿，应该制定个体化治疗方案，综合考虑病情、临床表现、实验室检查、影像学检查以及治疗反应等。治疗时应该包括抗感染治疗、抗炎治疗以及呼吸内镜介入，但也要根据患儿情况合理选用，尽量避免不良反应等发生影响患儿预后。目前，儿童难治性肺炎支原体肺炎在国内研究领域仍然较为空白，需要更多的研究投入。