健脾理气法调治肾癌靶向药物不良反应临床体会

李斌斌，卢建新，姚羽，赖菁玲

1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029

肾癌（renal cell carcinoma）属原发性细胞癌。临床上，约7%～13%的肾癌患者在确诊时已发生转移，常见转移部位为肺、骨、肝，因癌症死亡患者中12%为肾转移[1]。靶向药物是治疗晚期肾癌的重要方法[2]，目前国内推荐酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼，以及m-TOR通路抑制剂（如依维莫司）[3]。但靶向药物不良反应发生率较高，部分患者因无法耐受而放弃用药，或因不耐受不良反应致不能足量用药等而影响治疗。为此，笔者以证统症，辨证以脾虚为主，立健脾理气为基本治法，临床可有效改善靶向药物不良反应，达到减毒增效的目的。兹介绍如下。

1 肾癌靶向药物不良反应的中医认识

肾癌靶向药物治疗常见不良反应包括：①手足综合征和皮肤毒性，以TKI所致为主；②血液毒性主要表现为血小板减少、白细胞减少及贫血；③高血压；④胃肠道反应有腹泻、恶心、呕吐，其中腹泻发生率最高；⑤肝功能损害表现为转氨酶升高、胆红素升高等；⑥乏力、疲劳；⑦甲状腺功能减退；⑧口腔反应主要为口腔炎、口腔溃疡、味觉异常、黏膜过敏等；⑨出血，可能引起的突发性出血包括鼻出血、牙龈出血、脑出血等。西医目前临床主要采用对症处理，若出现多系统不良反应则联合用药。

肾癌靶向药物在抑制肿瘤细胞生长和增殖、参与细胞凋亡及自噬同时，也抑制了正常细胞生长和新生血管生成。临床上，肾癌发病多为中老年人，证属本虚标实。本虚乃精气渐衰，正气不足；标实为药毒峻猛，口服给药直伤脾胃，致脾胃损伤。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃纳运正常，饮食化生的水谷精微才能与肺吸入之清气结合，为脏腑功能活动提供源源不断的动力；脾胃为气机运化之枢纽，脾胃运化正常，则气机升降出入各司其属。脾胃虚弱，纳运乏力，后天水谷之气运化乏源，气机逆乱，则出现各类不良反应，《脾胃论·脾胃虚则九窍不通论》所谓“胃之一腑病，则十二经元气皆不足也”。饮食不化，反生痰湿，清阳不升，浊阴不降，在上头窍无以充养，出现头晕目眩、血压升高；脾虚生湿，湿滞中焦，气机阻遏，在下出现腹胀、腹泻等；脾气虚弱不能统血，血不循经，血溢脉外，于外出现皮下肌衄、伤口愈合不良，于内出现便血、尿血、崩漏等血液毒性表现。脾在体为肉，气血亏少，脾病则四肢不用，肌肤失于濡养，出现四肢无力、形体消瘦，甚则出现手足综合征和皮肤毒性；脾在窍为口，脾病则食欲不振，出现口味异常、口淡乏味、口黏、口甜等；脾其华在唇，“脾胃既为阴火所乘，谷气闭塞而下流，即清气不升，九窍为之不利”（《脾胃论·脾胃虚则九窍不通论》），若脾胃气虚，阴火内生，则出现口腔炎、口唇糜烂等口腔不良反应。

气为血之帅，气虚则血行无力，血不行则瘀滞，使用靶向药物的患者普遍有气虚血瘀之象，其舌脉象颇有特征，表现为舌质淡黯、明显齿痕，舌质可见瘀点瘀斑，脉象沉细。又脾虚则运化水液失司常夹湿气，湿盛积而化热之苔象往往偏于黄浊，望舌时易被黄浊苔掩盖而忽视了舌质本身的瘀象，故从舌侧面望舌质可较为清晰观测到明显的瘀点瘀斑。临证应关注舌质的虚象和瘀象程度而酌以补气活血散瘀之法，察舌苔湿浊程度而以化湿行气之法。

2 辨证论治

肾癌晚期多以正气亏损为主，癌瘤无法彻底祛除，此时若一味攻邪，患者可能因不能承受而加重正虚。正虚邪进，致阴阳、气血、脏腑功能失调，邪气留滞，肿瘤的生长进一步消耗人体正气，形成恶性循环。

肾癌靶向药物治疗的患者多有神疲乏力、食欲不振、腹泻，甚至贫血、白细胞降低等脾气亏虚表现，故治当以健脾理气为主，“以辛甘温之剂，补其中而升其阳，甘寒以泻其火则愈矣”（《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》），扶正培本，化湿散瘀，调理脾胃功能，尽可能提高患者自身免疫力，恢复食欲，减轻不良反应，延长机体带癌瘤生存时间，提高生活质量，方选异功散为基础化裁。方中人参甘温，调补元气；白术燥湿健脾，陈皮理气健脾，兼有燥湿，使脾胃气滞得运，生化有源；茯苓渗湿健脾；甘草甘缓和中。诸药合用，功在健脾、和胃、益气。脾健贵在运，运脾法属和法，异功散在四君子汤基础上加陈皮一味，补运兼施，使补脾而能流动不滞。

若兼见脘痞腹胀、腹泻、大便溏稀、纳呆等脾虚气滞之证，可酌加健脾化湿之品；若湿蕴化热，可加薏苡仁、黄连、黄芩等清化之品；兼见脘腹胀满、嗳气酸馊、厌食恶心、舌苔垢腻等食积表现，可在调节饮食同时，加鸡内金、炒神曲、焦麦芽、焦山楂等消食化积之品，腹胀者可加莪术、莱菔子除胀降气；若兼见神疲乏力、头晕目眩、脘腹胀满、嗳气等气机不利之证，当加丁香、槟榔、木香等理气导滞、开郁助运；兼口干欲饮、唇干、手足心热、舌红少津、舌苔少伴裂纹或花剥苔等胃阴不足之象，可加沙参、玉竹、石斛等清补润养之品；兼见舌有瘀点瘀斑、舌下静脉迂曲等血瘀之象，可加牡丹皮、赤芍等活血散瘀；贫血严重者，可加黄芪、当归等益气补血；手足反应严重者，可用大黄、黄连、黄柏、黄芩、苦参、薄荷外洗以清热解毒，配合涂抹湿润烧伤膏或龙珠软膏。总之，临床应辨证论治，标本兼顾，灵活用药，以确保RCC靶向治疗的可持续性。

3 典型病例

案例1：患者，男，80岁。2019年8月27日外院查CT示“左肾囊性肾癌，腹膜后见多个肿大淋巴结，较大者约1.3 cm×1.4 cm，考虑转移瘤”，行左肾癌根治术后病理为“乳头状肾细胞癌”，基因检测提示“舒尼替尼敏感”。查：白细胞8.4×109/L，血小板284×109/L，血红蛋白135 g/L，血肌酐137 μmol/L。靶向药治疗：舒尼替尼50 mg/d的4/2给药。2周后出现消化道症状1级，即口干、口疮、厌食、恶心、腹泻症状1级，疲劳乏力1级；4周后，出现口干2级，味觉异常1级，下肢浮肿，血肌酐166 μmol/L，考虑肾损伤1级，停服舒尼替尼2周。2019年10月4日来诊。刻下：腹胀纳差，舌淡、有裂纹，脉沉细。辨证：气阴两虚证。治以益气养阴。方用异功散化裁：陈皮10 g，太子参30 g，北沙参10 g，石斛30 g，麸炒白术10 g，茯苓10 g，莪术9 g，薏苡仁30 g，厚朴15 g，麦芽30 g，鸡内金10 g，焦山楂30 g。14剂，每日1剂，水煎，分2次服。

2019年10月18日二诊：腹胀止，舌淡红、有裂纹，苔浊，脉沉细。守方去厚朴，加山药30 g、牡丹皮10 g、生地黄10 g、赤芍15 g、枳实24 g、乌贼骨18 g、黄连6 g、吴茱萸3 g、槟榔10 g、天花粉15 g、大腹皮10 g、生姜10 g、大枣10 g。继服42剂。

2019年11月29日三诊：味觉异常、口干、口疮减为0级，反酸上涌减为0级。W7再次开始舒尼替尼治疗，2周后（W9）出现口腔炎2级，4周后（W11）出现手足皮肤反应2级，伴轻微便秘、咳稀痰、夜尿频、腹微痛（1级）等。舌淡、有瘀象，脉沉细。复查血肌酐136 μmol/L。守方继服。配合外洗方：金银花15 g，甘草15 g，薄荷15 g。另以龙珠软膏外涂。用药4周后（W15），手足皮肤反应减为1级，口腔炎0级。后续坚持靶向药物治疗10个月，中药守方继服226剂。2020年8月25日停服靶向药物。

2020年11月24日四诊：消化道症状0级，手足皮肤反应0级，稍有乏力，纳可，舌淡黯、有齿痕，苔根黄腻，脉右沉、左弦细。辨证为脾虚湿热，治以健脾清热化湿。药用：陈皮10 g，党参10 g，茯苓20 g，苍术10 g，黄柏10 g，薏苡仁30 g，石韦9 g，炒神曲15 g，藿香10 g，郁金10 g，丁香2 g，龙葵15 g，莪术9 g，白花蛇舌草30 g，半边莲15 g，生姜10 g，大枣10 g。继服2个月善后。

案例2：患者，男，78岁，2020年6月9日初诊。2019年6月因右肩部疼痛于外院查PET-CT示肾癌全身骨转移，行右肩胛肿物切除重建术后病理诊断为“肩胛骨恶性肿瘤（透明细胞来源）”，2019年7月24日行腹腔根治性右肾切除术后病理示“右肾透明细胞癌”，2019年8月22日全身骨显像复查提示“多发骨转移瘤”，2019年11月14日给予培唑帕尼抗肿瘤治疗后出现高血压2级、头晕1级、食欲减退1级、肝损伤2级，遂停用并采取保肝处理，2019年12月9日因左股骨病理性骨折行肿瘤刮除骨折复位内固定术而卧床至今，Karnofsky功能状态（KPS）评分40分。刻下：疲劳乏力3级，食欲减退1级，情绪抑郁3级，神情淡漠，对外界刺激无应答，舌淡、有裂纹，苔黄浊，脉细数。辨证为脾气虚，治以健脾益气。投以异功散加味：陈皮10 g，党参10 g，白术10 g，茯苓10 g，黄精20 g，龙葵20 g，鸡内金15 g，虎杖20 g，夏枯草15 g，玉竹15 g，薏苡仁30 g，莪术9 g。14剂，每日1剂，水煎服。同时行靶向药物联合免疫治疗。

2020年7月16日二诊：厌食2级，牙龈肿大伴牙周出血2级，情绪低落3级，体痛2级，视觉模拟评分法（VAS）评分5分。舌淡、有裂纹，苔黄燥，脉沉细。守方加女贞子、墨旱莲补益肝肾，延胡索、郁金等行气止痛，加大滋阴之力，继服42剂。

2020年9月24日三诊：牙龈红肿出血止（1级），食欲尚可（1级），对旁人呼唤有应答，可坐轮椅活动，KPS评分50分，但疼痛依旧（1级），舌淡黯嫩，苔黄浊，脉沉弦细。守方继服13剂。

2020年10月6日四诊：牙周病0级，情绪抑郁1级，可回答旁人问题，Karnofsky评分70分。因VAS评分7分、疼痛3级难以忍受而停靶向药物联合免疫治疗，并予盐酸羟考酮缓释片50 mg。食欲恢复（0级），舌淡黯，苔黄浊，脉弦细。守方继服善后。

4 讨论

案例1患者为老年男性，主要为消化道和手足皮肤的不良反应，靶向药物治疗前已出现腹胀、纳差的脾虚表现，RCC根治术后出现舌淡、有裂纹，提示气阴有损，故治以益气养阴，方选异功散化裁，以太子参、北沙参代替人参，加行气、消食、化湿之品，使补阴而不滋腻，补气而不郁滞，针对靶向药物的药毒伤正后续治疗奠定基础。第一次服用靶向药物，药毒即损伤正气，脾胃倍虚，出现明显不良反应，阴火内生则口舌生疮，脾胃不和则反酸，且舌象由淡转红、裂纹依旧，故增抑酸止呕之力，合左金丸并加凉血散瘀之品；湿气停滞下焦而见下肢浮肿、味觉变淡，故合鸡鸣散化裁以行气降浊、散寒化湿，则下焦湿气得以运化。靶向药物治疗中期脾虚进一步加重，阴火亢盛，逐渐出现纳差乏力、口腔炎症、手足皮肤反应，遂佐以消食和中、补中升阳、甘寒泻火之品。舌象上，患者由脾虚之淡舌在不良反应最明显时转为瘀点瘀斑舌，服中药后瘀象消失，表明健脾行气散瘀之力发挥作用。本案在用靶向药物过程中出现不良反应，均未使用西药治疗，仅中药内服外用即得以缓解。

案例2为肾癌多发骨转移并治疗1年后的老年男性患者，已有较多基础病变，主要不良反应为全身疼痛、精神抑郁和出血。因股骨骨折后卧病在床，久卧伤气，导致情绪抑郁，七情劳倦内伤而进一步伤脾，脾气虚甚，阴火内生，故治以扶正健脾为本，脾气健运则阴火自消。服用中药2个月后，患者牙龈出血、乏力纳差的表现消失，胃气和则精神安，情绪状态渐佳；舌象裂纹消失，苔由黄燥变为黄浊，提示脾阳得运，津液输布转好。后期主要症状为疼痛，坚持了4个月的靶向治疗因疼痛难忍而停药，但坚持服用中药调理，使患者的出血情况和精神状态有所改善。

作为目前转移性肾癌的有效治疗方法，靶向治疗在今后较长一段时间内仍会发挥重要作用。中医通过扶正解毒、减毒增效能明显缓解肾癌靶向治疗的不良反应，提高患者生活质量，延长用药时间，保证足够的药物剂量暴露，最大化靶向药物的临床疗效。