基于肠道菌群探讨“肺-肾-大肠”轴与IgA肾病相关性

马雪莉，马鸿斌，魏锦慧

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

IgA肾病是以大量免疫复合物沉积在肾小球系膜区进而导致肾小球电荷屏障功能损害为特征的肾小球疾病，临床多表现为无症状性血尿或不同程度的蛋白尿、高血压及肾功能异常等。由于IgA肾病与免疫、遗传、感染、环境等多种因素有关，其发病机制复杂且具体的细胞分子生物学免疫机制尚不明确，故目前临床治疗以控制血压、减少尿蛋白、保护肾功能及抑制免疫炎症反应等为主，但长期大剂量应用糖皮质激素易产生不良反应及激素抵抗。中医以“整体调节、多点效应”等在IgA肾病的防治中逐渐凸显优势。研究发现，肠道黏膜免疫功能异常可能对IgA肾病存在中间介导效应[1]。肠道微生态与肠黏膜免疫密切相关，肠道菌群失调诱导肠黏膜免疫功能紊乱，引起IgA1分子糖基化异常并沉积于肾小球系膜区激活系膜细胞，最终致肾损伤[2]；而IgA也可通过改变多糖利用位点（PUL）表达调节肠道微生物群组成及其相关代谢产物[3]。因此，肠道菌群与IgA肾病的发生发展可能互为因果且相互影响。根据临床表现，IgA肾病可归属中医学“尿血”“慢肾风”“肾劳”等范畴。鉴于肺与大肠相表里及肺肾金水相生，结合近年来相关研究，笔者基于肠道菌群对“肺-肾-大肠”轴与IgA肾病的相关性进行分析，为临床相关治疗提供新思路。

1 肠道菌群与IgA肾病

人体肠道细菌大致可分为益生菌、致病菌和条件致病菌。IgA肾病患者体内益生菌明显减少，条件致病菌相对增多[4]。益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌等；条件致病菌如大肠杆菌、短状杆菌，在机体内环境失衡时大量释放。大肠菌群的恒定对人体内环境稳态至关重要。肠道菌群全基因组关联测序研究鉴定显示，生理状态下，IgA肾病的易感基因编码具有维持肠上皮功能完整性、促进肠道免疫系统成熟、参与肠黏膜病原体反应的作用[1]。表明肠道菌群对IgA肾病的发生发展起重要作用，也提示肠道菌群或成为IgA肾病的诱发因素。肠道菌群失调可增强上皮细胞分泌B细胞活化因子和诱导增殖的配体，进而加速IgA在肾小球系膜区的沉积，加快IgA肾病进展。IgA肾病也可影响肠道菌群的动态平衡，有学者发现，IgA肾病患者存在肠道菌群紊乱[5]。将IgA肾病组与健康对照组的肠道微生物群组成进行对比后发现，IgA肾病患者粪便中益生菌双歧杆菌比健康对照组少[4]，即肠道微生物和IgA肾病互相影响。另外，肠道菌群能通过影响肠源性尿毒症毒素合成、免疫炎症反应和内毒素产生，影响慢性肾脏病的发生发展产生。

1.1 肠源性尿毒症毒素

肠源性尿毒症毒素是一种具有毒性作用的物质，大多属于蛋白结合型毒素，其合成在肾脏病患者体内明显增多。研究表明，尿毒症毒素合成与肾脏病的进展及各类并发症发生的风险增加相关[6]。当肠道黏膜屏障功能损坏，肠道菌群数量、比例发生变化，尿毒症毒素的合成增加，将相应地影响肾脏疾病发展和预后[7]。因此，在IgA肾病早期，减少尿毒症毒素合成对提高患者生存率至关重要[8]。研究显示，作为标志性的肠源性尿毒症毒素，硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、硫酸对甲酚、氧化三甲胺通过介导患者体内氧化应激、激活炎症反应，产生各种炎症因子，促进肾脏纤维化，加速肾脏病进展，导致肾功能下降[9-11]。

1.2 免疫炎症反应

胃肠道是人体内最大的免疫器官，肠道菌群可促进肠黏膜免疫系统的发育和维持肠道内环境稳态。IgA肾病与胃肠道黏膜屏障功能损伤、抗原进入血液诱导特异性B细胞和T细胞反应密切相关。其中，炎症可使肠道黏膜通透性增强，导致有害菌分泌的有毒物质进入循环系统，引起肠源性内毒素血症，并诱导浆细胞分泌IgA1的糖基转移酶类活性改变，造成IgA1分子糖基化异常，而异常糖基化的IgA1更易沉积在肾小球系膜区，进而加重肾小球对IgA免疫复合物的炎症反应，这是IgA肾病的重要机制之一[12]。

1.3 内毒素

脂多糖又称内毒素，是肠道菌群失调和产尿素菌过度生长的产物，可激活机体免疫炎症反应、凝血系统，且是致其损伤的关键[13]，常引起内毒素血症、多器官功能衰竭等多种严重并发症[14]。内毒素进入血液循环后可诱导IgA肾病，并刺激扁桃体淋巴细胞产生糖基化异常的IgA1，导致肠道炎症反应、微生态系统炎症及肠壁黏膜屏障受损，而肠道屏障的改变又促进脂多糖的吸收和循环[15]。研究表明，将脂多糖注入有严重免疫缺陷的小鼠体内，可导致大量蛋白尿[16]。

2 “肺-肾-大肠”轴与IgA肾病关联机制

2.1 现代医学相关研究

虽然IgA肾病的分子生物学机制与诸多信号转导系统相关，但近年来“肺-肾-大肠”轴与IgA肾病相关性逐渐被国内外学者所接受。Meijers等[17]于2011年首次提出“肠-肾”轴学说，初步揭示了肠道菌群的改变与肾脏病关联性强，认为肾脏病基础病理改变是排泄力下降导致的内毒素潴留，肠道作为“毒素-微生物”代谢的中间枢纽易受影响，如各种毒素可使肠道菌群紊乱，肠黏膜通透性增加，细菌及其代谢产物从肠腔转移入血，造成肠源性毒素在肾脏堆积，从而形成恶性循环，影响肾脏代谢功能，并对肾脏病的发展及并发症产生影响。此外，肾脏病另一条“肺-肠”轴脏腑转导通路也被逐渐揭示，肺脏病理生理变化与肠道微生物菌群代谢关系密切[18]。其核心病理机制为黏膜免疫学说和肺肠菌群免疫应答学说[19-21]。肠道与肺之间免疫信号的转运体为其淋巴液，当外来抗原被淋巴集结捕获后，抗原致敏的B细胞和T细胞可通过共同的黏膜免疫系统分布到各效应位点，最后释放特定的IgA进行黏膜免疫，具有代表性的是有益细菌代谢物中的短链脂肪酸，对肾脏功能可起到保护作用。关于病理方面的相互影响机制，郑秀丽等[22]研究发现，肺病可使肠道益生菌数量减少、条件致病菌数量增加，肠道菌群的变化亦可引起肺部菌群的变化，两者变化具有相关性和同步性，但肺病对肠道菌群的影响更大。

现代医学从生理功能相互协调和病理表现互相影响上对肺与大肠的表里关系进行了相关研究。生理上，胚胎早期肺由前肠发育而来，与肠在上皮形态上相一致，且呼吸道和消化道上皮组织由原肠内胚层分化而成[23]。病理上，肠道是人体最大的细菌、内毒素产生地和储存地，大肠积滞不通等病态可致肠道菌群紊乱，条件致病菌增多，大量肠源性尿毒素移位入血，并通过循环系统损伤肺脏[24]。

研究表明，肺肾两脏的生理功能有着共同的物质基础。在机体水液代谢过程中，肺肾相关的物质基础之一可能是肺、肾组织某些水通道蛋白的反向表达。有学者通过实验推测，肾阳虚患者水通道蛋白3、水通道蛋白4和血清Toll样受体4、肿瘤坏死因子受体相关因子6及血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅱ1型受体分别是肺“通调水道”“肺主卫外”和“肺朝百脉”功能的物质基础之一[25]。肺“通调水道”的内涵可能是肺组织通过调节醛固酮、心房利尿素的释放而调控肾小管上皮细胞Na+通道和Na+-K+-2Cl-转运体蛋白的表达，从而影响对水盐的重吸收[26]。王淑玲等[27]研究表明，肺组织炎症改变时伴有肾脏、生殖、内分泌系统的损害，提示肺肾两脏在病理上相互影响，并为中医“金水相生”理论提供了依据。可见，肺肾之间存在生理及病理上的相互联系。

2.2 中医相关论述

《内经》对肺、肠道、肾之间的关系阐述较多，如《灵枢·经脉》“肺手太阴之脉……下络大肠”“大肠手阳明之脉……下入缺盆，络肺”及《灵枢·本输》“肺合大肠，大肠者，传道之府”，表明肺与大肠络脉相通，互为表里。肺为阴脏主里，大肠为阳腑主表，两者既是阴阳表里关系，又体现脏腑相合。肺居上焦，上通喉咙，开窍于鼻，为脏腑华盖，主宣发肃降，以降为顺；大肠居下焦，主司传导，推陈出新，以通为用。《素灵微蕴》有“肺与大肠表里同气，肺气化津，滋灌大肠，则肠滑而便易”，即大肠的传导功能依赖于肺的清肃下降、布散津液。若肺失肃降，则大肠传导失职；大肠气机调畅，传导功能正常，亦利于肺之肃降。《黄帝内经灵枢集注》曰：“大肠为肺之腑而主大便……大肠之病亦能上逆而反遗于肺。”可见，肺与大肠相辅相成，升降相因，共同维持机体内环境稳态。

《灵枢·经脉》云：“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本；其支者，从肺出络心，注胸中。”可见肺肾之间通过经络相连。故肺系疾病可循经脉传给肾脏，反之肾系疾病亦可累及肺。生理上，肺主通调水道、为水之上源，肾主水、为水之下源，两者共司水液代谢。肺气通过宣降，通调水道，输布水精，使各得其所，而肾则对全身水液代谢起到整体调控作用；若肺肾气虚，水液代谢失司，水湿滞于体内则引发水肿。就病理而言，上呼吸道感染是IgA肾病的诱发因素[28]。咽为肺之门户，通过经络与肾连属，若肺卫不固，邪毒循少阴经下犯，侵及肾之血络、膜原，可致肾疾发作。又《灵枢·营卫生会》“卫出于下焦”，可知卫气与肾关系密切，而肺主卫外，故肺肾在卫外固护方面共同发挥作用，使机体不易为外邪所侵。

2.2.1 肺气虚弱是IgA肾病的发病基础

现代医学认为，机体免疫功能紊乱引起的炎症反应是IgA肾病的主要发病机制。中医对机体免疫功能紊乱的阐述正如《素问·刺法论篇》所谓“正气存内，邪不可干”、《素问·评热病论篇》“邪之所凑，其气必虚”，即正气在抵御外邪侵袭中发挥重要作用。肺主一身之气，具有卫外之功，可调节机体免疫，若肺气虚弱，卫外不固，则邪毒易内袭犯肺及肾。又《素问·病能论篇》“肺者脏之盖也”，是对肺脏在诸脏中位居最高及其保护诸脏、抵御外邪、统领一身之气功能的高度概括。《成方切用》“肺主气，肺气旺则四脏气旺”强调肺气充足则精气得以布化，四脏得以安定。代表方如玉屏风散：方中黄芪味甘性微温，补肺气，实腠理，御外邪，为君药；白术味甘微苦，益气健脾，为臣药，脾健卫充，则邪无所侵，与黄芪合用不仅可加强抵御外邪之功，也可调畅机体气机，使水液正常布散；防风味辛甘性微温，辛散祛风解表，并助黄芪补气而不滞气，助白术散水湿、运脾土。现代研究表明，黄芪可改善肾脏微循环，提高肾小球滤过率，延缓肾纤维化，恢复肾小管重吸收与分泌功能，保护肾功能[29]；白术具有调节肠道菌群及提高机体免疫功能[30]；防风具有抗血小板聚集、抗凝及改善血液黏稠度等作用，并能提高机体抵抗力[31]。研究显示，玉屏风散能增强巨噬细胞吞噬功能，恢复免疫因子杀伤力，调节机体免疫，抑制炎症，稳定微生态环境及抗纤维化反应[32]。

2.2.2 肠壅腑实是IgA肾病的中间环节

五脏但藏精气，故满而不实也；六腑泻而不藏，但受水谷，故实而不能满。藏泻的不同决定了脏腑在生理上相互配合，病理上相互关联。六腑传化水谷受五脏之气调控，而五脏功能的发挥亦赖于六腑的配合。IgA肾病的病机总属本虚标实，本虚以肺脾肾气虚为主，标实则为湿热浊毒壅阻肠腑。病至后期脏腑功能受损，加重浊毒在肠腑蓄积。故治疗IgA肾病应以补肺气、清湿热、通肠腑为法以调整脏腑气机，代表方如大黄附子汤。方中大黄味苦性寒为君药，攻积滞、清湿热、祛瘀毒、通畅腑气；佐以辛、甘、大热之附子及味辛、性温之细辛畅达肾络、温里散寒，并制约大黄苦寒之性。现代药理研究表明，大黄酸和大黄酚对IgA肾病具有一定治疗作用，其机制主要为保护肠道黏膜免受损伤、阻止肾小球硬化及肾间质纤维化、调节免疫、抗炎和保护肾脏细胞减少凋亡等[33]；附子能明显降低血肌酐水平、降低乳酸含量及促进血尿素氮排泄，保护肾功能[34]；细辛所含黄酮类成分具有抗氧化作用，可增加肾血流量，改善肾脏微循环及高凝状态以保护肾脏[35]。涂玥等[36]研究显示，大黄附子汤通过调节肾组织c-Jun氨基末端激酶/B细胞淋巴瘤基因2信号通路，减少肾组织转化生长因子-β1蛋白表达及肾小管上皮细胞凋亡，改善肾间质纤维化，最终延缓肾脏病进展。

3 结语

IgA肾病的病机复杂，病情缠绵，临床治疗效果亦不尽如人意。上述根据现代医学对IgA肾病发病机制的认识，以肠道菌群为切入点，阐述中医“肺-肾-大肠”轴理论与IgA肾病的内在联系，指明了肺气虚弱是IgA肾病的发病基础，肠壅腑实是IgA肾病的中间环节，对深度了解IgA肾病的发生发展及优化临床治疗措施具有重要价值，同时能丰富“肺-肾-大肠”轴理论的科学内涵，进而为临床从肺肠论治IgA肾病提供一定的理论基础。