国外麻腮风水痘联合减毒活疫苗的临床研发、应用情况及国内对该疫苗研发的基本考虑

陈艳，李英丽，高晨燕

国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022

联合疫苗是指两种或两种以上不同病原的抗原按特定比例混合，制备成预防多种疾病的疫苗［1-2］。在符合接种条件的情况下，联合疫苗的使用可减少受种者的接种访视次数和接种针次，提高适龄儿童的接种依从性及免疫覆盖率［3-4］。

国内外已上市的联合疫苗有多种，如在吸附无细胞百白破三联疫苗基础上与灭活脊髓灰质炎疫苗、b 型流感嗜血杆菌疫苗及乙肝疫苗联合，制备四联、五联、六联疫苗。麻腮风水痘联合减毒活疫苗（measles，mumps，rubella and varicella combined live attenuated vaccine，MMRV）是国外已上市联合疫苗中含减毒活病毒种类最多的联合疫苗，可刺激机体产生抗麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的抗体，用于预防相应疾病。我国目前尚无MMRV 上市，自主研发含相同抗原成分的联合疫苗有麻腮风三联减毒活疫苗（measles，mumps and rubella virus vaccine combined live attenuated vaccine，MMR）和麻风二联减毒活疫苗（measles and rubella virus vaccine combined live attenuated vaccine，MR）。本文对国外MMRV 临床研究和上市后使用现况进行介绍，结合我国联合疫苗临床研发的基本要求，分析并提出此类联合疫苗目前在我国临床研发的基本考虑。

1 MMRV 国外上市概况

有研究对适龄儿童接种MMRV 的安全性和免疫原性进行评价，结果表明，接种MMRV 后产生的免疫应答水平与联合接种MMR + 水痘减毒活疫苗（varicella virus vaccine live，Var）相当［5-8］。默克公司和葛兰素史克公司生产的MMRV 已上市多年，商品名分别为ProQuad 和Priorix Tetra。ProQuad 于2005 和2006 年分别在美国药监局（Food and Drug Administration，FDA）和欧盟药监局（European Medicines Agency，EMA）获批上市。FDA 批准ProQuad 用于12 月龄～12 岁儿童，12 ～15 月龄接种第1 剂，如有必要，于4 ～6 岁接种第2 剂［9］。EMA 批准Pro-Quad 用于12 月龄及12 月龄以上儿童，首次接种后，间隔3 个月可接种第2 剂，在特殊情况下可用于9 月龄及9 月龄以上儿童接种，如与当地免疫规划接种起始月龄保持一致、疫情暴发或前往麻疹高流行地区旅行等，由于12 月龄以下儿童接种此类疫苗后免疫原性较差，9 ～12 月龄接种1 剂MMRV 后至少间隔3 个月应接种第2 剂［10］。Priorix Tetra 于2005 和2007 年分别在澳大利亚、部分欧洲国家和加拿大获批上市，用于9 月龄～6 岁儿童［11-13］；于2011 年在英国获批上市，用于11 月龄～12 岁儿童［14］。由此可见，基于疫情防控需要，上述部分国家批准MMRV的首剂接种时间可早于12 月龄。

2 MMRV 国外临床研究及上市后安全性评价

2. 1 国外临床研究 ProQuad 在美国上市注册时已完成了多项随机、对照临床研究，研究入组的12 ～23 月龄儿童均无含麻疹成分疫苗和Var 接种史，且无自然感染史，随机分为试验组和对照组。试验组在不同部位同时接种ProQuad + 安慰剂，对照组在不同部位同时接种MMR + Var，评价两种接种方式首剂接种后的免疫原性和安全性；间隔3 ～9 个月后评价第2 剂接种后的免疫原性和安全性；研究还入组首剂接种过MMR 和Var 的4 ～6 岁儿童，分别采用ProQuad + 安慰剂、MMR + 安慰剂、MMR +Var 3 种方式进行第2 剂接种，比较免疫原性和安全性。结果表明，ProQuad 与MMR+Var 两种接种方式的免疫原性和安全性相近［9］。Priorix Tetra 在澳大利亚的注册临床研究中，评价了11 ～23 月龄儿童间隔6 周接种2 剂Priorix Tetra 后42 d 的免疫原性。结果表明，Priorix Tetra 的免疫原性与对照组（MMR+Var）相近［11］。

2. 2 上市后安全性评价 自2005 年MMRV 陆续在全球多个国家／ 地区上市后，KLEIN 等［15］对8 个大型健康管理组织收集的数据进行汇总分析，数据包含接种过MMRV 或MMR + Var 的近50 万12 ～23月龄儿童，分析结果表明，MMRV 首剂接种后7 ～10 d，内受种者发生热性惊厥的风险增加2 倍。ProQuad现行说明书所列上市后观察数据表明，31 298 名12 ～60 月龄儿童（其中12 ～23 月龄儿童31 043 名）接种ProQuad 首剂后5 ～7 d，热性惊厥的发生率约为采用MMR + Var 接种方式的2 倍（发生率分别为0. 70‰和0. 32‰）。ProQuad 说明书的警告与注意事项中特别指出，无MMR 和Var 接种史，也未自然感染过的12 ～23 月龄儿童接种本品第1 剂后5 ～12 d，发热和热性惊厥的发生率高于采用MMR + Var 接种方式的儿童［9］。 Priorix Tetra 在澳大利亚、加拿大、英国的现行说明书中对上市后同一项安全性信息研究数据进行了描述，即上市后研究回顾性收集了9 ～30 月龄儿童接种首剂含麻疹成分疫苗后5 ～12 d发生热性惊厥的信息，按照性别和接种年龄等因素形成匹配队列（研究组为首剂接种Priorix Tetra 的儿童82 436 名，对照组为首剂接种MMR 或MMR +Var 的儿童共82 469 名），分析结果表明，与对照组比较，接种后0 ～30 d，研究组发生热性惊厥的相对危险度为1. 48（95% CI：1. 08 ～2. 01），接种后5 ～12 d的相对危险度为2. 43（95% CI：1. 46 ～4. 04）［11，13-14］。ProQuad 和Priorix Tetra 的上市后安全性评价结果均提示，首次接种MMRV 后发生热性惊厥的风险均略有升高［15-17］。

3 MMRV 国外应用情况

MMRV 已在全球多个国家上市应用，不同国家儿童免疫规划接种程序对MMR、Var 和MMRV 使用的推荐情况不同［18-22］，见表1。对于含麻疹和水痘成分疫苗的首剂和第2 剂接种程序同步的国家或地区，用MMRV 替代MMR 和Var 具有较为明显的临床优势。

表1 国外儿童免疫规划对接种MMR、Var 及MMRV 的推荐情况

鉴于上市后安全性数据提示，12 月龄及12 月龄以上儿童首剂接种MMRV 发生热性惊厥的风险有增加的趋势，美国疾病预防控制中心（Centre for Disease Prevention and Control，CDC）免疫咨询委员会2008 年曾宣布撤回对MMRV 的优先推荐，改为优先推荐采用MMR 与Var 分别接种的方式［23］。经进一步调查和总结，美国CDC 于2010 年宣布可继续使用MMRV 接种，但需对儿童家长进行风险告知，对具有热性惊厥个人或家族病史的儿童建议采用MMR 和Var 接种［24］。2017 年，美国CDC 发布使用联合疫苗的建议中仍保留了ProQuad 的名单，但文中特别强调，由于MMRV 具有高热惊厥的轻度风险，建议4 岁以下儿童第1 剂接种时仍采用MMR 与Var 分别接种［25］；对于4 ～6 岁儿童接种第2 剂含麻疹成分疫苗的选择无特殊要求，家长可自愿选择。2018年1 月，为控制麻疹疫情的暴发，美国CDC 发布公告，推荐适龄人群接种第3 剂次含麻疹成分疫苗，可选择的含麻疹成分疫苗名单中也包括MMRV［26］。由此，出于安全性考虑，美国CDC 对于4 岁以下儿童首剂接种MMRV 仍保持较为谨慎的态度。

4 MMRV 在国内临床研发的基本考虑

我国现行的麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫情控制目标及免疫规划策略与上述国家均有所不同。MMR虽采取2 剂次接种策略，但首剂接种时间早于1 岁（为8 月龄），第2 剂接种时间为18 月龄［27］；我国国家免疫规划尚未明确4 ～6 岁儿童是否需要接种第3 剂次含麻疹成分疫苗。

Var 尚未纳入我国国家免疫规划，属于二类疫苗。与上述国家不同，国内尚缺乏Var 早于1 岁儿童的使用数据，不建议8 月龄儿童采用MMR 与Var联合接种。Var 说明书中规定，1 ～12 岁儿童基础免疫接种1 剂，可基于当地疫情监测需要，必要时由省级及省级以上卫生主管部门对12 岁以下人群进行1 剂加强免疫。我国不同省市采用的管理方式和接种剂次不同。鉴于我国MMR 和Var 接种时间和剂次尚不完全同步，MMRV 疫苗目前在我国临床使用的必要性和优势尚待进一步论证。

虽然有研究在临床使用时将MMR 第2 剂与Var 第1 剂联合接种［28-29］，即对18 月龄受种者在左右上臂同时分别接种MMR 和Var，但目前两者联合接种的安全性数据仍有限。国内若考虑MMRV 的临床研发，除需慎重考虑国外上市后已知的热性惊厥的安全性风险外，还需考虑受试者1 岁以前含麻疹成分疫苗接种史对接种MMRV 免疫原性和安全性的影响及后续剂次的评价，试验设计和临床研发的可行性可能面临较大挑战。

5 小 结

联合疫苗的研发应首先从传染病预防的角度考虑其临床需求，临床设计主要考虑各单苗免疫程序的相同或相似性，同时从临床研究角度考虑研究结果的可评价性，综合评估联合的必要性和可行性［30］，联合疫苗研发的目的不应仅为减少接种针次。MMRV作为国外已上市多年的联合疫苗，其临床研究除遵循《药品临床试验管理规范》的基本要求外，也遵循了联合疫苗开发的基本原则，如基于疫情防控的需要、各单苗现行的国家免疫规划程序或批准公认的免疫程序的一致性和完整性、与各组分单苗联合接种相比具有明显的临床优势等。我国已有企业建立了稳定可行的疫苗生产工艺和检定方法，为我国自主制备MMRV 奠定了基础，但其临床效果尚有待进一步研究［16］。基于我国目前的国家免疫规划疫苗儿童免疫程序，MMRV 的临床使用优势尚待进一步论证，验证性临床研究的设计和实施也面临较大挑战。以上观点仅为基于当前现况的认知，随着国家免疫规划疫苗种类、接种剂次和接种儿童年龄范围的变化，MMRV 的临床研究可行性和临床使用优势或将发生一定变化。