浅谈血液透析浓缩物产品临床试验设计要点和数据分析

张蒙

（中国人民大学统计学院，北京 100022）

在血液透析时，血液和透析液在透析器内借助半透膜双侧浓度梯度进行物质交换，通过超滤清除水分，以达到净化血液调节血浆电解质紊乱和酸碱平衡之目的，在这个过程中，透析液的作用极为关键。血液透析浓缩物是制备血液透析液的专用原料，提供状态可以是液体或干粉，通常由A剂/粉和B 剂/粉组成。其工作原理是与透析治疗用水配制成透析液，通过透析器清除体内代谢废物，维持水、电解质和酸碱平衡等[2]。按照当前相关法律法规，其作为第三类医疗器械管理，具有较高风险，尚未列入免临床目录，如果企业选择开展临床试验用于支持产品注册申请，可参考《血液透析浓缩物产品注册技术审查指导原则》（以下简称“指导原则”）及临床试验的相关法规进行。

临床试验设计的考虑要点

一、试验对象

临床研究时，试验对象的选择应与产品拟申请的适用范围相符，根据产品预期使用的目标人群和相对禁忌症，综合考虑患者年龄、病情稳定性和产品安全性等因素，制定合理的受试者入选和排除标准，以期实现临床试验的外部真实性。参考指导原则[3]，该类产品试验对象可选择慢性肾功能衰竭患者，采用血液透析治疗维持，病情稳定，配合度高的成年患者。排除对象除了产品相对禁忌症外，还应剔除严重心功能不全、感染、肿瘤等其他不适合临床试验的情况。

二、试验方法

对于血液透析浓缩物产品，一般优先考虑开展多中心随机分组的平行对照临床试验，以对其安全性和有效性进行评价。在可能的情况下，临床试验应尽量使用盲法。

（一）多中心

该类产品的临床试验应采用多中心的方式开展，在两家以上(含两家)医疗机构进行，以避免医疗机构间由于操作的不同而导致疗效的差异。先将中心作为一个分层因素进行考虑，再对同一中心内的受试者进行区组随机化分组，也就是临床试验中应用较多的分层区组随机化方法，既可以保证组内各层之间的均衡性，又可以保证组间的可比性。

（二）随机化

随机化是临床试验需要遵循的基本原则之一，指临床试验中每位受试者均有同等机会被分配到试验组或对照组，不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。随机化分组可使两组具有可比性，有效地防止或控制临床试验过程中的选择偏倚、评价偏倚和混杂偏倚等。

（三）对照选择

血液透析浓缩物产品为治疗类产品，避免影响患者病情，不可选择空白对照和安慰剂对照，临床试验应选择标准对照，又名“阳性对照”。选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品，试验品和对照品应具有相同的适用范围，两者使用方法和工作原理相同，离子浓度相同或近似，比较两个产品的有效性和安全性结果，一般多使用等效检验或非劣效检验进行研究。

（四）盲法

在评估结果是由主观判定时，盲法的采用尤其重要。若可能，尽量使用盲法，例如较常用的双盲，研究者和受试对象都不知道试验分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。试验观察期限的设置不宜过长，以能出结果的最短时间为限，只有这样才能保持科学可信度，并避免出现由于试验设计的改变造成统计学检验结果的不真实。依据每家医院所需应用试验产品的门诊量来保证试验具备充足的病源，以及患者随访时间的安排和各家医院的流程制度等，预计试验大致总体持续时间。

三、评价指标

临床上进行透析治疗时需要根据患者的具体病情调整透析液中的离子浓度与成分，因此要求透析液应该有不同的离子浓度而满足临床需求。根据临床试验目的和产品预期用途，在试验方案中设定临床研究的主要评价指标和次要评价指标。参考指导原则[3]，血液透析浓缩物产品的试验设计各项指标应能够正确反映透析过程中的主要治疗作用：电解质和酸碱平衡。该类产品的评价指标通常可制定为：

（一）有效性评价指标：主要评价指标和次要评价指标

主要评价指标：透析有效率，定义为试验组和对照组透析后电解质浓度均达到预先设定的临床指标数值。透析有效率（%）=试验对象达标人数/试验对象总人数×100%。次要评价指标：肌酐（Cr）下降率和尿素氮（BUN）下降率。肌酐（Cr）下降率（%）=[（透析前肌酐浓度-透析后肌酐浓度）/透析前肌酐浓度]×100%。尿素氮（BUN）下降率（%）=[（透析前尿素氮浓度-透析后尿素氮浓度）/透析前尿素氮浓度]×100%

（二）安全性评价指标

可通过比较评价试验组和对照组在试验期间炎症状态指标变化、血液透析治疗后不良事件的发生率、实验室安全指标、临床症状、生命体征、其他异常现象等是否存在统计学差异。

四、样本量

企业在计算样本量时，可直接参考指导原则建议的方式估算样本量。一般应由临床专家和统计专家确定疗效有临床意义的界值（目标值/非劣效界值），基于界值来估算和确定具有统计学意义的样本量。若有必要，可进行期中分析，提早预估试验产品的有效性，检测临床试验的安全性，重新评估样本量，计算条件概率或预测概率，确保试验有足够的把握度。

五、其他考量

（一）配套设备和耗材的影响因素

血液透析过程的完成需要通过一个血液透析系统，包括血液透析机、水处理系统、透析器和透析液，每个配套设备和耗材协同作用，共同达到治疗效果。因此，血液透析浓缩物产品在试验设计时要考虑配套设备和耗材的影响因素，试验组和对照组尽可能使用相同的配套设备和耗材，排除对试验结果的潜在干扰。

（二）操作人员/研究者的影响因素

在临床试验设计时，需考虑操作人员/研究者使用器械所必需的技能[4]。血液透析时人体血液实际上是处于体外循环状态，患者和设备随时都有可能发生意外。整个临床试验过程中，应要求操作人员/研究者严格按照《血液净化标准操作规程》，排除人为因素干扰，取得更真实可靠的试验结果。操作人员/研究者还应定期检查并记录各种监视装置显示参数，透析过程中密切观察患者情况，以便发生报警或异常时，采取相应的紧急处理措施，确保患者的人身安全。

六、临床试验数据的统计分析

（一）数据分析集

临床试验数据分析时应考虑试验数据的完整性，所有签署了知情同意书并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析[3]。研究者可结合临床试验方案及受试者在试验过程中的临床表现，具体定义和解释主要疗效指标的达标标准。数据分析集通常包括：1.全分析集（FAS）：指所有参与治疗、且具有基线疗效评价的受试者所构成的数据集。2.符合方案集（PPS）：指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合。3.安全性分析集（SS）：所有被随机分组、使用了试验产品、并且至少有一次基线安全性评价的受试者集。

（二）数据处理原则

1.缺失值的处理：对于主要疗效指标缺失的受试者，采用末次观察值结转，其他数据缺失不进行填补。2.不合理数据的处理：数据管理过程中，对分析集中数据进行逻辑性核查，发现不合理数据采用质疑表形式向研究者发出疑问，并根据研究者书面答复对不合理数据进行调整，直至所有不合理数据获得解决，方可锁定数据库。3.错误数据的处理：数据管理过程中，将对数据库中数据进行质量管理，发现错误数据采用质疑表形式向研究者发出疑问，并根据研究者的书面答复对错误数据进行更正，直至所有错误数据获得更正，方可锁定数据库。

（三）数据分析方法

1.统计描述：定量指标的统计描述包括均值、方差，标准差、中位数、最小值、最大值，下四分位数，上四分位数，等级指标的统计描述包括各等级的例数及百分数。2.统计方法：根据数据分布情况，对于一般情况的组间比较，定量指标可以采用t 检验或Wilcoxon 检验，分类指标可以采用卡方检验或精确概率法，等级资料可以采用Wilcoxon 检验或CMH 检验。统计检验一般采用双侧检验，P 值小于预先指明的界值（双侧）将被认为所检验的差别有统计意义。受试者分布、人口学特征、合并用药、实验室、生命体征检查情况等采用列表形式详细描述。疗效性分析评价基于全数据集（FAS）和符合方案集（PPS），数据的统计描述与推断将根据数据的特征，选择适用的描述指标和假设检验方法。安全性分析评价基于安全性分析集（SS），不良事件可使用MedDRA23.0（及以上）术语进行编码，根据SOC/PT 进行分类分析。

小结：血液透析浓缩物产品在临床上已广泛应用，生产工艺相当成熟，企业在临床试验方案设计时，应全面考虑产品特点以及预期研究目的，同研究者充分沟通，全面评估可能影响试验结果的因素，尽量避免和防控临床试验的选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚等。指导原则对临床试验方案的设计和数据分析要求提供了整体思路和关注要点可供参考。临床试验实施过程中，应严格遵守中国临床试验GCP 要求，确保临床试验的合法合规和试验数据的真实有效。

思考：随着医疗器械产业快速发展，中国医疗器械法律法规体系也在不断地更新和完善，修订后的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）已于2021 年03 月19 日正式发布，新版条例厘清了临床评价与临床试验关系，进一步改革和完善临床评价和临床试验管理制度。临床试验是临床评价一种方式，根据产品的成熟度、风险以及非临床研究结果，企业还可以通过其他的评价路径来证明医疗器械的安全性和有效性，减少不必要的临床试验负担。为了更好指导企业制定临床策略，药监局也有计划制定/修订相关的临床法规，例如决策是否开展医疗器械临床试验的指导原则、现有GCP、临床评价指导原则等。该类产品在新法规体系下如何选择合适的临床评价路径、临床试验今后如何开展、现有GCP 如何更新、临床试验过程如何核查和监管等，还有待相关配套法规发布实施后进一步解读细则。