外周血中性粒细胞与淋巴细胞对不同PSA水平前列腺癌患者的诊断价值研究

赵新鸿，李方龙，袁金成，张剑飞，梁 壮，邱建宏，辛 鑫

前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系统最常见恶性肿瘤，世界范围内发病率在所有男性恶性肿瘤中位居第2，仅次于肺癌[1]。血清前列腺特异性抗原(PSA)是普遍应用的PCa早期筛查标志物[2]，目前临床以PSA>10.0 ng/ml视为异常，PSA<4.0 ng/ml视为正常。对于PSA在4.1～10.0 ng/ml范围内的PCa患者，主要参考游离PSA(fPSA)与总PSA(tPSA)比值、PSA密度(PSAD)等PSA衍生物以提高检出率[3]。但PSA在正常范围内并不能完全排除PCa，故在PSA<10.0 ng/ml范围内，许多其他指标被研究用于提高PCa检出率。炎症反应是癌症潜在危险因素，其可能参与了PCa的发生与进展过程。外周血中性粒细胞(NE)与淋巴细胞(LY)水平可反映机体全身炎症及免疫反应情况，研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与多种恶性肿瘤预后有关[4]，但是否可用于PCa的诊断目前尚存有争议。本研究旨在分析在PSA<4.0 ng/ml及4.1～10.0 ng/ml范围内，评估NE与LY对PCa的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入我院2013年6月—2020年12月收治的PCa 238例(PCa组)和前列腺增生(BPH)319例(BPH组)。所有患者经前列腺穿刺活检或手术切除取得病理学资料。所有患者均于前列腺操作前检测血常规及PSA，PSA水平均≤10.0 ng/ml。所有患者入院后均行经腹部超声或经直肠超声检查测量前列腺体积(PV)。所有患者无前列腺手术史，无5α-还原酶抑制剂和(或)PCa内分泌治疗药物应用史。所有患者不伴有其他部位恶性肿瘤，不伴有全身炎症性疾病及免疫系统疾病。

1.2计算方法 PV=0.52×前后径×上下径×左右径；PSAD=tPSA/PV；f/tPSA=fPSA/tPSA。

2 结果

2.1不同PSA水平的PCa与BPH组各指标比较 在PSA<4.0 ng/ml范围内，2组fPSA、PV、LY、NE间存在差异(P<0.05，P<0.01)，见表1。在PSA 4.1～10.0 ng/ml范围内，2组fPSA、PV、f/tPSA、PSAD间存在差异(P<0.01)，见表2。

表1 PSA<4.0 ng/ml的PCa、BPH患者各指标比较

表2 PSA 4.1～10.0 ng/ml的PCa、BPH患者各指标比较

2.2多因素Logistic回归分析及PCa风险预测模型的构建 在PSA<4.0 ng/ml范围内，fPSA、PV、LY及NE为PCa独立性预测指标(P<0.05，P<0.01)；而在PSA 4.1～10.0 ng/ml范围内，LY及NE均不具备预测PCa的能力(P>0.05)。见表3、表4。在PSA<4.0 ng/ml范围内，利用fPSA、PV、LY及NE构建Logistic回归方程：13.46-1.748fPSA-0.03PV-16.917LY-11.384NE，以此建立评估PSA<4.0 ng/ml范围内预测PCa的风险预测模型：

表3 PSA<4.0 ng/ml时PCa患者各指标的多因素Logistic回归分析

表4 PSA 4.1～10.0 ng/ml时PCa患者各指标的多因素Logistic回归分析

预测模型的曲线下面积为0.827，明显高于PSAD的0.394、f/tPSA的0.578和NLR的0.588，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 PSA<4.0 ng/ml范围内PCa预测模型ROC曲线PSA为前列腺特异性抗原，PCa为前列腺癌，ROC为受试者工作特征，PSAD为PSA密度，fPSA为游离PSA，tPSA为总PSA，NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值

3 讨论

PSA是目前临床广泛应用于PCa筛查的血液学指标，简单快捷，敏感度较高，但是易受多种因素影响，特异度较低。虽然一般将PSA<4.0 ng/ml视为正常，但是并不能完全排除PCa风险；而在PSA 4.1～10.0 ng/ml范围内，属于PCa判别灰区，需参考f/tPSA、PSAD等相关指标[5]。为提高PCa检出率，FUJITA和NONOMURA[6]引入前列腺健康指数、尿RNA PCA3及融合基因TMPRSS2-ERG等指标，但是对国人PCa的诊断价值目前仍有待观察。亦有学者认为目前基于PSA的PCa筛查方案易导致过度诊疗，可通过联合其他指标构建PCa风险预测模型[7]。

恶性肿瘤的发生机制目前尚不明确，其发生、发展与机体炎症反应有关，肿瘤的破坏性生长可引起机体非特异性炎症反应，从而导致外周血NE、LY、单核细胞等发生变化[8]。外周血NE水平可反映机体全身炎症情况，可通过影响肿瘤微环境细胞因子及趋化因子，调控肿瘤细胞增殖与转移。研究显示，外周血NE数量增加是恶性肿瘤患者预后不良的独立危险因素[9]。LY作为肿瘤特异性免疫的重要组成部分，在肿瘤细胞的破坏和凋亡过程中发挥重要作用。研究显示，T淋巴细胞可抑制肿瘤细胞的增殖和转移，外周血LY降低提示机体对肿瘤的免疫功能降低[10]。故NLR可综合反映肿瘤患者体内炎症及免疫状态，研究发现NLR对乳腺癌、胃癌、肺癌等癌症预后具有重要的预测价值[11-14]，但NLR是否可用于诊断PCa目前尚无统一结论[15]。

本研究显示，当PSA<4.0 ng/ml时，PCa组外周血LY明显低于BPH组，而NE在PCa组中明显升高，但NLR 2组间却无明显差异；进一步行多因素Logistic回归分析发现，fPSA、PV、LY及NE为PCa独立性预测指标，ROC曲线分析发现以此构建的PCa风险预测模型具有较高的诊断准确性。在PSA 4.1～10.0 ng/ml范围内，外周血LY、NE及NLR在PCa及BPH组间均无明显差异，故并不能用于该范围内PCa的诊断。因PSA水平与PCa恶性程度具有相关性，不同PSA范围内PCa的恶性程度、局部炎症情况有所不同。

综上，在PSA<4.0 ng/ml范围内，NE与LY可用于诊断PCa，并且利用二者构建PCa风险预测模型可提高PCa诊断能力，而NLR在不同PSA水平均无法用于PCa诊断。