子宫颈胃型腺癌18例临床分析*

邢 艳 邹 运 吴玉梅

(首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006)

2018年国际宫颈腺癌标准与分类(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC)[1]中，根据人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染状态，分为HPV相关性腺癌及非HPV相关性腺癌，后者根据其独特的组织形态学及分子基因组学进一步划分为胃型、透明细胞型、中肾型和子宫内膜样腺癌，其中子宫颈胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是最常见的类型[2]。由于G-EAC具有高度恶性、侵袭性强的特点，多数病人发现即为晚期，往往预后较差。目前文献多为个案报道，国内最大宗报道为18例[3]，且以病理分析为主。本研究回顾性分析我科2016年5月～2021年4月18例G-EAC资料，为其诊断、治疗及预后提供更多参考。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组18例，平均年龄51.5岁(35～65岁)。均否认肿瘤家族史。

首发症状：阴道排液8例，接触性出血或异常阴道出血5例，腹痛1例，无症状4例(3例TCT、HPV异常，1例体检发现卵巢肿物就诊)。

妇科检查：16例宫颈局部肥大增粗、质硬(包含1例因卵巢肿物就诊患者，双附件区可及囊实性肿物)；1例未婚无性生活(因阴道排液就诊)，1例肿瘤侵及阴道，宫颈无法暴露。

实验室检查：11例行TCT检查，提示腺癌1例，非典型腺细胞(AGC)4例，低度鳞状上皮内病变(LSIL)1例，非典型鳞状细胞-不能明确意义(ASC-US)3例，正常2例。10例行HPV检测，结果均为阴性。17例行肿瘤标记物检查，包括CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)及鳞状细胞癌抗原(SCCA)，10例CA19-9升高，40.98～>700 U/ml(正常值0～39 U/ml)，其中6例>10倍正常值；CA125升高5例，37.1～59.9 U/ml(正常值0～35 U/ml)；CEA升高3例，4.96～7.84 ng/ml(正常值0～4.7 ng/ml)；SCCA升高1例，4.04 ng/ml(正常值0～3 ng/ml)。

影像学检查：12例行盆腔超声检查，7例提示宫颈增大伴多发囊性无回声。15例行全腹+盆腔增强CT检查，10例见宫颈占位或肿块，提示恶性肿瘤。14例行盆腔增强MRI检查，均见宫颈占位或信号异常，提示恶性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 诊断方法 根据2018年国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)宫颈癌新分期标准[4]，临床分期由2名副主任及以上职称的医师进行妇科检查，结合影像检查包括胸部CT、盆腔增强MRI/盆腹腔增强CT等确定临床分期，病理诊断采用宫颈活组织检查或宫颈锥切术明确。手术患者根据术后病理明确分期。

G-EAC的病理诊断[5]：G-EAC是一组形态学异质性极大的肿瘤，其形态学大多表现为小而立方的细胞或扁平细胞构成的腺体，乳头状生长的腺体，腺体中可夹杂杯状细胞，以及出现浓稠嗜酸性或泡沫状胞质。免疫组化中：CK7呈阳性表达，HIK1083和MUC6大多阳性表达，p53突变在G-EAC中约50%。因胃型黏液为中性黏液，正常宫颈腺上皮胞质内为碱性黏液，因此PAS/阿辛蓝染色也是诊断G-EAC的有效方法。本组典型镜下表现见图1、2。

16例行阴道镜检查+宫颈活检，其中10例诊断G-EAC，2例可疑癌，行宫颈冷刀锥切术诊断G-EAC，4例诊断腺癌，行根治性手术后病理诊断G-EAC；1例未婚无性生活的53岁患者行宫腔镜分段诊刮病理诊断原位腺癌，行筋膜外全子宫切除术后病理提示G-EAC；1例卵巢囊肿剥除术中冰冻病理提示卵巢黏液腺癌，行全子宫+双附件+大网膜切除术后诊断G-EAC。

图1 肿瘤细胞胞浆嗜酸性或淡染泡沫状，细胞核异型性显著(HE染色 ×200)图2 肿瘤细胞p53呈突变型表达，阳性定位细胞核(免疫组化染色SP法 ×100)

1.2.2 治疗方法 根据2021年美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南[6]，ⅠB2～ⅡA2期选择根治性手术，包括广泛全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除，根据术后病理进一步病理分期，有高危因素者补充放化疗和(或)全身化疗，临床评估为局部晚期宫颈癌者可新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)后行根治性手术；ⅡB期及以上采用根治性同步放化疗，盆腔外照射40～50 Gy，阴道近距离照射30～40 Gy，使肿瘤A点剂量达80～85 Gy，同步铂类增敏化疗；对于盆腔淋巴结，可采用手术分期或影像学分期，影像学分期根据CT、MRI或PET/CT等，手术分期行盆腔淋巴结切除±双附件切除术，根据术后病理行根治性放化疗。

1.2.3 疗效评价 初始治疗结束后进行疗效评价，其中手术治疗者在完成术后补充治疗后进行疗效评价，根治性放化疗者在治疗结束后进行疗效评价。完全缓解(complete response，CR)[7]：肿瘤完全消失；肿瘤未控[8]：以肿瘤根治为目的治疗后，局部癌灶未完全消失，治疗中及每次随诊观察时，仍发现残存癌灶。

1.2.4 治疗后随访 治疗后2年内每3个月随访一次，第3～5年每6个月一次，5年后每年一次。

2 结果

2.1 治疗和随访结果

18例诊治结果见表1。Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例。初始治疗行根治性手术10例(其中4例联合NACT)，筋膜外全子宫切除1例，全子宫+双附件+大网膜切除1例，分期手术1例；根治性同步放化疗5例。1例失访，其他17例随访至2021年7月，随访时间4～39个月(平均14个月)，5例死亡(均为肿瘤相关)。①10例根治性手术±术后放化疗，其中7例初始治疗达CR，随访4～39个月，中位数11个月，1例死亡(初治达CR后CA19-9降至正常，随访7个月CA19-9上升至3982 U/ml，结合CT检查诊断复发，17个月死亡)，6例生存；3例肿瘤未控，随访4、20、22个月，均生存，其中例14 NACT+根治性手术+全身化疗后发现腹壁转移灶，考虑肿瘤未控，全身化疗加贝伐珠单抗治疗5个周期，贝伐珠单抗单药维持治疗4个周期，疾病达CR。②5例根治性同步放化疗，1例失访，4例肿瘤未控，其中2例随访5、6个月死亡，2例行姑息性手术+全身化疗，1例随访7个月死亡，1例随访28个月生存。③3例行非根治性手术，2例CR，随访7、22个月，生存；1例未控，随访11个月死亡。

2.2 术后病理特点

初治行根治性和非根治性手术13例的病理显示，宫颈深肌层浸润(浸润>2/3管壁)11例，阴道穹隆受侵6例，脉管癌栓6例，病理切缘阳性2例，宫旁组织浸润2例。卵巢转移6例，盆腔淋巴结转移6例，腹主动脉旁淋巴结转移1例，大网膜转移2例，腹膜转移1例。

3 讨论

G-EAC临床症状缺乏特异性，宫颈局部大多无肉眼可见病灶，多数诊断时已为晚期，是导致肿瘤预后差的原因之一。本组18例G-EAC平均发病年龄51.5岁，以阴道排液、异常阴道出血为主要临床表现，22%(4/18)无症状，16例宫颈局部肥大增粗、质硬，无肉眼可见病灶。Radomska等[9]报道5例G-EAC平均发病年龄61.6岁(43～87岁)，较HPV相关性腺癌的发病年龄(19例，平均44.6岁，26～62岁)推迟了约17岁，其常见临床症状与本研究一致，且与HPV相关性腺癌无明显差异。细胞学检查是宫颈癌筛查的重要手段。本组82%(9/11)TCT检查异常，进而通过组织病理学明确诊断。G-EAC为非HPV相关性腺癌，本组100%(10/10)HPV阴性。文献报道的TCT异常率通常低于本研究，Schwock等[10]报道14例G-EAC的17份液基细胞学检测，10份(59%)异常，7份未检测出病变的标本再次复核，其中6份存在AGC，异常率提高至94%(16/17)。镜下对比HPV相关性腺癌，蜂窝状腺细胞、核增大(大于中性粒细胞)、细胞质呈“泡沫状”是G-EAC最常见的特征，细胞质中黄色黏蛋白、核内假包涵体和杯状/潘氏样细胞是G-EAC独特的特征[10,11]。由于G-EAC的临床症状缺乏特异性，组织分化好，与正常腺体难以区分，导致G-EAC的漏诊率较高，李新敏等[3]报道漏诊率可达34%，当G-EAC累及子宫内膜或卵巢时，常与原发性卵巢癌及子宫内膜癌难以区分[12]。本组16例行宫颈活检，仅10例明确诊断G-EAC，1例卵巢肿瘤误诊为原发性卵巢黏液腺癌，因此，G-EAC的诊断需要经验丰富的病理医师。本研究中，超声、CT及MRI均在G-EAC的辅助诊断方面有一定作用，多以宫颈囊性或多囊性改变为特点，尤其10例行MRI均提示宫颈恶性肿瘤可能。Ohya等[13]的研究显示，MRI显示病变位于宫颈较高的位置，病灶周围被相对较大的囊性肿物包围，即“宇宙模式”，则高度提示G-EAC可能。因此，对于不明原因的阴道排液及异常阴道出血，应充分结合细胞学和MRI检查[14]，尤其是细胞学中黄色黏蛋白，是有效的早期检测和术前辅助诊断G-EAC的方法。

表1 18例G-EAC治疗方案及随访结果

本研究中，CA19-9在G-EAC的诊断中显示出价值，59%(10/17)CA19-9升高，其中6例高于正常值10倍，1例初治达CR后降至正常，复发时上升至3982 U/ml。CA125及CEA仅5例、3例升高。CA19-9是消化道肿瘤相关糖蛋白类抗原，常在胰腺癌、胃癌和结直肠癌、妇科肿瘤等中表达上调。易启华等[15]的研究显示，CA19-9水平升高，预测宫颈腺癌患者宫旁浸润及淋巴结转移的敏感性、特异性、准确率分别为45.45%(5/11)、79.52%(132/166)、77.40%(137/177)及52.94%(18/34)、85.31%(122/143)、79.10%(140/177)。因此，CA19-9可能成为G-EAC特异性的肿瘤标记物，并对其预后有预测价值，但仍需大样本研究进一步证实。

大多数G-EAC患者发现即为晚期，且多合并远处转移，预后差。本研究中，83%(15/18)诊断Ⅱ～Ⅳ期，初始手术中85%(11/13)宫颈深肌层浸润，46%(6/13)阴道穹隆受侵，46%(6/13)脉管癌栓，46%(6/13)盆腔淋巴结转移，46%(6/13)卵巢转移。Karamurzin等[16]的研究纳入3家医疗结构40例G-EAC，晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ)占59%，50%有淋巴结转移，35%卵巢受累，20%合并腹部转移。本组17例随访4～39个月，1例CR后8个月复发，29%(5/17)死亡。诸多研究也证实G-EAC的不良预后，对比HPV相关性腺癌，G-EAC中位生存时间为22个月vs.118个月[17]，5年无病生存率为30% vs. 74%[18]，5年无进展生存率38.5% vs. 75.0%[6]，尤其是Ⅱ期及以上患者复发时间明显缩短(HR=4.19，P=0.011)[19]。G-EAC患者的不良预后，不仅与诊断困难、肿瘤期别晚有关，更与肿瘤对放化疗不敏感有关。本研究中，初始治疗的有效率很低，47%(8/17)治疗后肿瘤未控，包括随访的4例初始治疗为根治性同步放化疗的全部患者。已有研究证实，G-EAC患者较普通型宫颈腺癌更具化疗抵抗[18]，故目前大多数学者认为根治性手术是治疗的首选，且不建议进行保留生育功能的手术[6]。本组1例治疗后肿瘤未控，后续化疗加贝伐珠单抗治疗5个周期并贝伐珠单抗维持治疗4个周期，疾病达CR，显示靶向治疗在G-EAC中的应用前景。随着二代测序技术的广泛应用，多项研究探讨G-EAC的分子基础，常见的突变类型包括TP53、BRCA2、MSH2、MSH6[20]以及KRAS、ERBB2/ERBB3[21]。HER2扩增在G-EAC中的发生率为14.7%(5/34)[22]，HER2抑制剂可能成为G-EAC潜在的治疗靶点。探索更多针对分子病理特征的靶向治疗方法，可能有望改善G-EAC的预后。

综上所述，G-EAC恶性程度高，预后差，CA19-9可能作为其肿瘤标记物。大多G-EAC诊断即为晚期，常合并卵巢、盆腔淋巴结转移，传统治疗效果欠佳，尤其是根治性同步放化疗，手术应是首选，且G-EAC易合并腹膜、大网膜及卵巢转移，手术范围是否应常规切除大网膜、双侧附件等仍需进一步探讨，G-EAC的靶向治疗也是需要未来积极探索的领域。