血栓弹力图对脓毒症诱发凝血病的诊断及预后评估作用

李俊玉,刘慧珍,王雅慧,冯永路,商 娜，王丰容，王 娜

(1.首都医科大学康复医学院，北京市100068;2.中国康复研究中心北京博爱医院，a.急诊科;b.输血科，北京市100068)

脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，具有高发病率及高死亡率的特点，全球每年大约有三千万脓毒症患者，其中六百万患者因此死亡[2]。凝血功能紊乱在脓毒症病程进展中有非常重要的作用，凝血系统被致病微生物及炎症因子激活，并与炎症系统相互作用，进一步加重脏器损害[3]。为更好的评估脓毒症患者的预后及指导抗凝治疗，国际血栓与止血协会(International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH)近年来提出脓毒症诱发凝血病(sepsis-induced coagulopathy,SIC)的概念，SIC指感染诱导的器官功能障碍和凝血功能障碍[4]，与患者的不良预后有关，病死率可达38.4%[5-6]。血栓弹力图对全血进行检测，操作简单，且研究发现，血栓弹力图与常规凝血指标相比，能更真实反映患者的凝血状态[7]，但是目前关于血栓弹力图对SIC诊断和预后评估作用尚不明确，本研究旨在评估血栓弹力图对SIC的诊断及预后评估作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料连续收集2018年12月-2020年9月中国康复研究中心急诊科收治的脓毒症患者150例(男98例，女52例)，平均年龄83.5(73.0,88.0)岁，院内死亡率49.3%。根据SIC积分系统将纳入患者分组，SIC评分≥4分者为SIC组(64例)，SIC评分<4分者为非SIC组(86例)[6]；根据院内死亡情况将SIC患者分为死亡组(43例)和存活组(21例)。纳入标准：年龄≥18岁；符合2016年脓毒症与脓毒性休克第3版国际共识的脓毒症诊断标准[1]。排除标准：存在已知的先天性凝血功能紊乱；慢性肝功能不全；慢性肾功能不全需肾脏替代治疗；使用抗凝治疗。本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会审查通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1检测方法 入组患者均于入院24 h内抽取肘静脉血，由美国Haemoscope公司提供的TEG5000型血栓弹力图仪检测血栓弹力图相关指标。R值为凝血反应时间，参考范围为5-10 min；K值为血凝块形成时间，参考范围为1-3 min；α角为纤维蛋白凝块形成及加固的速率，参考范围为53°-72°；MA值反应血凝块最大强度和硬度，参考范围为50-70 mm；CI值反映整体的凝血状态，参考范围为-3-3。

1.2.2疾病严重程度评分 收集入选患者的年龄、生命体征、基础疾病等一般资料及相关辅助检查结果，对患者进行序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)和急性生理与慢性健康状况评分系统II(acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)评分。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0进行统计分析。定量资料均为非正态分布，用中位数(四分位数)[M(QL,QU)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料用频数(比或率)表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve,AUC)及95%置信区间(CI)评价血栓弹力图各指标对SIC的诊断及预后评估价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般情况比较SIC组SOFA评分及院内死亡率、男性比例高于非SIC组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、身体质量指数(body mass index,BMI)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、乳酸及APACHE II评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。根据SIC患者院内死亡情况分为死亡组和存活组，死亡组BMI低于存活组，PCT、乳酸、SOFA评分高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、男性比例、CRP及APACHE II评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表1 SIC组与非SIC组一般情况比较

表2 死亡组与存活组一般情况比较

2.2 SIC组与非SIC组血栓弹力图指标的比较与非SIC组相比，SIC组R值、K值延长，α角、MA值及CI值降低，以上差异均有统计学意义(P<0.001)(见表3)。

表3 SIC组与非SIC组血栓弹力图指标比较

2.3 SIC两组不同预后患者的血栓弹力图指标比较与存活组相比，SIC患者死亡组MA值和CI值降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组R值、K值和α角差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 死亡组与存活组血栓弹力图指标比较

2.4 血栓弹力图各指标对SIC的诊断效能以非参数法构建ROC曲线(图1)，取约登指数最大切点为最佳分界点，计算血栓弹力图各指标诊断SIC的敏感度、特异度。CI值对SIC的诊断能力较高，AUC为0.908，R值、K值、α角对SIC的诊断能力中等，AUC依次为0.712、0.813、0.802，MA值对SIC的诊断能力较低，AUC为0.700，其最佳分界点及敏感度、特异度、约登指数见表5。

2.5 各指标对SIC患者住院期间预后的预测效能ROC曲线显示(图2)，MA值和CI值对SIC患者院内死亡的预测能力中等，AUC分别为0.733、0.774，与PCT和乳酸对SIC患者的院内死亡预测能力相当(AUC分别为0.747、0.667)，其最佳分界点及敏感度、特异度、约登指数见表6。

图1 血栓弹力图各指标诊断SIC的ROC曲线

表5 血栓弹力图各指标对SIC的诊断评价

表6 各指标对SIC患者住院期间预后的预测效能

图2 各指标对SIC患者住院期间预后的预测效能

3 讨论

脓毒症患者的凝血功能紊乱是一个复杂的动态过程，其评估主要依靠积分系统[8-9]，常用的有日本卫生福利部(Japanese Ministry of Health and Welfare,JMHW)、ISTH、日本急诊医学学会(Japanese Association of Acute Medicine,JAAM)弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)积分[10-12]。以上积分系统并非只用于脓毒症，而是适用于各种不同基础疾病所致的DIC，但是近年来，关于凝血、纤溶分子标志物的研究揭示了脓毒症继发DIC的病理过程与其它疾病不同，它主要表现为纤溶抑制、血栓形成和继发器官功能障碍，而出血相对少见[3,8]。日本血栓与止血协会(Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis,JSTH)DIC积分中的感染型主要用于脓毒症，但过于复杂，缺乏实用性，很难在临床上得到推广[13]。因此，为更好的评估脓毒症患者的预后及指导抗凝治疗，ISTH在2017年提出了一个新的概念及其诊断标准，即SIC[6]。

本研究发现，SIC患者的死亡率达67.2%，高于非SIC患者，与既往研究一致[14]，但高于Yamakawa等[15]报道的32.5%，这可能与本研究人群年龄较高有关，其平均年龄是83.5(73.0,88.0)岁，而Yamakawa等的研究对象平均年龄为72.0(62.0,80.0)岁。另外，本研究结果显示，SIC组SOFA评分高于非SIC组，疾病严重程度更重，但两组APACHE II评分比较，差异无统计学意义，而Ding等[16]研究发现，SIC评分与SOFA评分、APACHE II评分均有较好的相关性，因此，关于SIC评分与脓毒症严重程度及预后的关系，尚需进一步研究。本研究中，SIC组男性比例高于非SIC组，研究发现，性别对血栓弹力图参数有一定的影响，31-40岁的男性与同年龄段女性相比，凝血功能呈相对低凝状态，R值和K值相对延长、α角和MA值相对降低；51-60岁男性与同年龄段女性相比，MA值相对降低[17]。本研究患者平均年龄为83.5(73.0,88.0)岁，而60岁以上的男、女性之间血栓弹力图各参数差异并无统计学意义[17]，因此，本研究中SIC组与非SIC组的性别差异对研究结果的影响较小。

血栓弹力图是一种新型凝血检测模式，操作方便，能全面反映血凝块发生发展的过程，有利于识别脓毒症患者的凝血功能紊乱、判断脓毒症严重程度和预后[18-20]。已有相关研究发现，血栓弹力图可以协助诊断DIC，Zhou等[21]比较了DIC和非DIC患者的血栓弹力图指标，他们发现，与非DIC患者相比，DIC患者的R值、K值延长，α角、MA值及CI值降低，这与王曼等[22]得到的结论相同。但是，目前关于血栓弹力图对SIC诊断和预后评估方面的研究较少。

本研究发现，血栓弹力图提示SIC患者与非SIC患者相比，凝血状态更加低凝，其R值、K值延长，α角、MA值及CI值降低。血栓弹力图CI值对SIC的诊断能力较高，AUC为0.908(95% CI:0.852,0.964)，以-0.90为最佳分界点，其敏感度和特异度均较高，分别为0.828和0.930，R值、K值、α角对SIC的诊断能力中等，MA值对SIC的诊断能力较低。这与Luo等[23]的研究结论相似，他们发现，K值对SIC的诊断能力较高，AUC为0.910(95% CI:0.825,0.994)，以2.1为最佳分界点，其敏感度为0.912，特异度为0.920，α角、MA值的AUC分别为0.895(95% CI:0.808,0.981)、0.882(95% CI:0.795,0.969)，R值对SIC没有诊断意义，但是，此研究为回顾性研究，而且没有分析CI值对SIC的诊断价值。CI值反映的是凝血因子、纤溶系统、血小板功能等综合作用下的整体凝血状态，理论上更加适用于脓毒症患者，因为脓毒症患者的凝血功能紊乱是凝血系统激活、生理性抗凝通路下调和纤溶抑制等多方面作用的结果[24]。目前为止，尚未发现其他评价血栓弹力图对SIC诊断能力的相关研究。

此外，况芳等[25]探讨了血栓弹力图在评估脓毒症患者28 d生存率中的价值，他们发现，死亡组与存活组相比，R值、K值延长，α角、MA值降低，死亡组更低凝。本研究关于血栓弹力图对SIC患者预后作用的评估也得到相似的结果，与存活组相比，SIC患者死亡组MA值和CI值降低，凝血状态更加低凝，ROC曲线显示，MA值和CI值对SIC患者院内死亡的预测能力中等，AUC分别为0.733、0.774，与PCT和乳酸对SIC患者的院内死亡预测能力相当(AUC分别为0.747、0.667)。

综上所述，血栓弹力图可以识别脓毒症患者的凝血功能障碍，在SIC诊断和预后评估中均有重要的参考价值。但是，本研究为单中心研究，存在一定的局限性，且样本量较小，容易产生选择偏倚，还需要进行多中心、大样本研究进一步验证血栓弹力图对SIC的诊断和预后评估作用。