单用舒芬太尼与地佐辛联合舒芬太尼用于直肠癌根治术后自控静脉镇痛的临床效果比较

丁新敏，王津龙，门建涛，吴琦

(1.天津市滨海新区海滨人民医院 a.肿瘤血液科，b.麻醉疼痛科，天津 300450； 2.天津大学海河医院呼吸内科，天津 300350)

直肠癌为常见消化系统肿瘤，治疗方法以根治手术为首选。研究发现，直肠癌根治术会造成较大创伤，患者术后疼痛明显，制动时间较长，发生压疮、深静脉血栓的危险增加，影响患者术后恢复，因此术后良好镇痛尤为重要[1]。患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)为术后常用镇痛方法之一，镇痛泵药物配方也较多，常以阿片类药物(如芬太尼、舒芬太尼)为主，镇痛效果确切，但不良反应较多，易引起恶心、呕吐等不良反应，导致该类药物的应用受限。在确保镇痛效果的前提下减轻PCIA的不良反应成为当前研究的热点。目前，术中麻醉药物联合术后镇痛是解决该问题的主要思路，但药物的选择尚未达成共识。地佐辛为常用麻醉药物，用于各类手术的术后自控镇痛效果满意[2]。黄伟和卢冰[3]研究表明，地佐辛具有良好的镇痛作用，且安全性高，舒芬太尼复合地佐辛用于经腹妇科手术患者的PCIA可减少舒芬太尼用量，减少不良反应发生，同时镇痛效果满意。但地佐辛联合舒芬太尼用于直肠癌根治术患者术后PCIA的相关研究较少。本研究主要比较单用舒芬太尼与地佐辛联合舒芬太尼用于直肠癌根治术后PCIA的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年7月至2019年7月天津市滨海新区海滨人民医院与天津大学海河医院收治的86例直肠癌患者为研究对象，根据随机数表法分为舒芬太尼组和联合组，各43例。舒芬太尼组男26例、女17例，年龄38～78岁，平均(59±12)岁；体重54～76 kg，平均(63.6±3.5) kg。联合组男29例、女14例，年龄41～76岁，平均(60±13)岁；体重55～78 kg，平均(64.2±3.8) kg。两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得天津市滨海新区海滨人民医院与天津大学海河医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①拟行直肠癌根治术；②美国麻醉医师协会分级Ⅰ、Ⅱ级；③年龄38～78岁；④术前心肺功能正常；⑤患者均签署了知情同意书。排除标准：①伴肝肾功能或凝血功能异常者；②术前伴感染、发热、胃肠穿孔者；③伴重度高血压者；④心功能分级≥Ⅲ级者；⑤对所用药物过敏者；⑥伴糖尿病、甲状腺功能异常者；⑦长期酗酒、有药物滥用史、吸毒史者。

1.3方法 两组患者术前常规禁饮食，入室后连接心电图，监测血压、血氧饱和度等。1%利多卡因局部麻醉，右锁骨下静脉穿刺置管，输注乳酸林格液。充分给氧，静脉注射咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司生产，批号：171265)0.05 mg/kg、芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：021001)3～5 μg/kg、丙泊酚(清远嘉博制药有限公司生产，批号：081110)1～2 mg/kg、阿曲库铵(英国GlaxoSmithKline公司，批号：1073)0.5 mg/kg，经口气管内插管，连麻醉机。持续输注丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：16130106)0.1～0.2 μg/(kg·min)，调节药物输注速率，维持脑电双频指数40～55，间断静脉注射阿曲库铵0.15～0.2 mg/kg。机械通气潮气量6～9 mL/kg，呼吸频率10～13次/min，吸呼比1∶1.5～1∶2.0，氧流量2～3 L/min，血氧饱和度97%～100%，呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。手术结束前静脉滴注阿扎司琼(南京制药厂有限公司生产，批号：20130101)10 mg，全身麻醉药物停止输注。自主呼吸恢复后静脉注射阿托品(江苏悦兴药业有限公司生产，批号：94122931)10 mg，新斯的明(上海第七制药厂生产，批号：780421)1 mg。拔管条件：患者神志清楚、肌力Ⅲ～Ⅳ级，吞咽反射、咳嗽反射活跃，去氧观察5 min，血氧饱和度在95%以上。

两组患者术后连接镇痛泵(爱朋ZZB型)进行PCIA，舒芬太尼组配方：舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：1130907)2 μg/kg，0.9%氯化钠溶液稀释至100 mL。联合组：地佐辛(扬子江药业集团有限公司生产，批号：1407034)0.25 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。两组负荷剂量5 mL，持续2 mL/h，追加0.5 mL/次，锁定15 min。

1.4观察指标 ①术后疼痛程度：采用疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估患者术后2、4、8、12、24、48 h疼痛程度，评分范围0～10分，评分越高疼痛程度越重[4]。②术后镇静程度：采用Ramsay评分评估患者术后2、4、8、12、24、48 h镇静程度，1分：不安静、烦躁；2分：安静合作；3分：嗜睡，但可听从命令；4分：睡眠但可唤醒；5分：对呼唤有反应但迟钝；6分：深睡、呼唤不醒[5]。③自控镇痛按压次数：记录两组患者术后<2 h、2～12 h、>12 h的自控镇痛按压次数。④炎症因子：分别于术前、术后12 h收集空腹静脉血3 mL，以离心半径10 cm，3 000 r/min离心15 min后留取上层清液，采用酶联免疫吸附测定法检测血清白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。⑤记录两组患者术后不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组患者疼痛程度比较 VAS评分组间、时点间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，组间和时点间存在交互作用(P<0.01)。两组术后8、12 h 的VAS评分高于术后2 h，舒芬太尼组术后48 h的VAS评分低于术后2 h，联合组术后24、48 h的VAS评分均低于术后2 h(P<0.05)；联合组术后12、24、48 h的VAS评分低于舒芬太尼组(P<0.05)。见表1。

表1 两组直肠癌患者术后不同时点间VAS评分比较 (分，

2.2两组患者镇静程度比较 镇静Ramsay评分时点间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，两组术后4、8、48 h的Ramsay评分均高于术后2 h(P<0.05)；组间、组间与时间点的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组直肠癌患者术后不同时点间Ramsay评分比较 (分，

2.3两组自控镇痛按压次数比较 两组术后<2 h、2～12 h、>12 h的自控镇痛按压次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组直肠癌患者术后不同时间段自控镇痛按压次数比较 (次，

2.4两组炎症因子水平比较 血清IL-1β、IL-6、TNF-α时点间、组间的主效应差异有统计学意义(P<0.05 或P<0.01)，组间和时点间存在交互作用(P<0.05或P<0.01)。两组术后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于术前(P<0.05)，但联合组术后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α低于舒芬太尼组(P<0.05)。见表4。

表4 两组直肠癌患者手术前后炎症因子水平比较

2.5两组不良反应发生情况比较 两组均出现恶心呕吐、尿潴留等不良反应，症状较为轻微，未经特殊处理，自行缓解。联合组总不良反应发生率低于舒芬太尼组(χ2=4.441，P=0.035)。见表5。

表5 两组直肠癌患者不良反应发生情况的比较 [例(%)]

3 讨 论

直肠癌根治术对机体造成的创伤较大，术后疼痛剧烈，全身氧耗量增加，血压升高、心率加快，同时还可能增加心脑血管意外的风险。长期随访发现，直肠癌根治术后疼痛可激活肾上腺髓质系统，影响体内炎症信号通路，加重内脏组织器官损伤[6]。PCIA是将镇痛泵与输液通道相连，由患者根据自身个体化疼痛感觉自行按压进行止痛的镇痛方法，具有操作方便、易被患者接受的优点。

研究证实，PCIA所用药物与剂量是决定镇痛效果的关键[7]。舒芬太尼镇痛效果良好，但易出现各种不良反应，且与舒芬太尼浓度有关，舒芬太尼浓度越高，不良反应发生率越高[8]。本研究结果显示，联合组术后12、24、48 h的VAS评分低于舒芬太尼组(P<0.05)。阿片受体包括μ、κ、δ、α、ε受体，不同受体的镇痛机制不同。舒芬太尼为阿片受体激动药，主要通过激动μ受体发挥镇痛作用，脂溶性高，达到有效血药浓度的速度快，因此起效快[9-10]。地佐辛则是通过对κ、δ受体的激动作用发挥镇痛作用[11]，因此舒芬太尼联合地佐辛可通过同时激动μ、κ、δ受体发挥镇痛作用，从而强化镇痛效果。

呼吸抑制是自控静脉镇痛的常见问题[12]。本研究中两组术后4、8 h的Ramsay评分均高于术后2 h(P<0.05)，但无交互效应，提示两种镇痛方案的镇静效果相当。在呼吸抑制方面，联合组未出现，舒芬太尼组出现2例。μ受体对支气管纤毛运动有抑制作用，易造成呼吸抑制，被证实与呼吸抑制有关，且易作用于催吐化学感受器，因此舒芬太尼的恶心呕吐与呼吸抑制发生风险较高[13-14]。地佐辛主要作用于κ、δ受体，而δ受体有利于调节呼吸功能，κ受体对呼吸功能的影响较小[15]。而采用舒芬太尼联合地佐辛进行静脉自控镇痛后舒芬太尼的浓度降低，因此呼吸抑制与恶心呕吐明显减少。另外，由于地佐辛对μ受体具有激动-拮抗作用，可有效减少恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应的发生[16]。本研究安全性观察结果显示，联合组总不良反应发生率低于舒芬太尼组，考虑与联合组舒芬太尼浓度更低有关。有研究证实，地佐辛剂量相同时，舒芬太尼浓度越高，呼吸抑制与恶心呕吐发生率越高[17]，本研究结论与上述研究相符。

术后疼痛可增强机体应激反应，造成炎症因子分泌增加，感染风险升高。药理学研究发现，地佐辛具有抑制氧化应激反应、拮抗炎症反应等作用[18]。有研究认为，地佐辛可抑制因疼痛所释放的趋化因子的富集，减轻组织损伤[19-20]。本研究结果显示，术后12 h，两组患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于术前，考虑与术后疼痛明显、引起机体应激反应而造成炎症因子分泌异常有关[21]。而联合组血清IL-1β、IL-6、TNF-α升高幅度小于舒芬太尼组(P<0.05)，考虑与联合组更有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌有关[22]。此外，地佐辛对氧化应激具有抑制作用，对炎症反应具有拮抗作用，但地佐辛抑制炎症因子分泌的具体机制仍不明确，有待进一步探讨。

综上所述，地佐辛联合舒芬太尼用于直肠癌根治术后PCIA的镇痛效果优于单用舒芬太尼，且有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的上调，不良反应少。