肠道菌群及其代谢产物SCFAs对银屑病发病机制的影响

李楠，王红梅，冯剑，李小龙

(1.天津中医药大学研究生院，天津 301617； 2.天津市中医药研究院附属医院皮肤4科，天津 300120)

银屑病影响全球约2%的人群，且涉及全年龄段人群[1]。银屑病可能与遗传因素、免疫功能失调、环境因素等相关，临床上分为寻常型银屑病、间质型银屑病、红皮型银屑病、脓疱型银屑病、关节型银屑病等类型。有研究证明，银屑病的发病机制主要与辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)17/白细胞介素(interleukin，IL)-23 轴有关，而肠道菌群可参与T细胞的分化，如分段丝状杆菌可诱导肠道中的Th17细胞发生促炎反应[2]。实验表明，在T细胞介导的炎症环境中，产生短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的菌群和SCFAs均可作为T细胞的强效调节剂[3-6]。其中，共生梭状芽孢杆菌是SCFAs主要的产生者，可诱导结肠中IL-10的产生，同时增加黏膜中调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)的数量，在肠道稳态中发挥关键作用[4]。作为维持宿主稳态以及控制疾病的重要生物大分子物质，SCFAs可防御或减少肥胖、糖尿病、炎性肠病及心血管疾病对机体的影响[7-9]。目前SCFAs已作为一种新的靶点用于代谢综合征、糖尿病等疾病的治疗，且疗效显著[10-11]。现就肠道菌群及其代谢产物SCFAs对银屑病发病机制的影响予以综述。

1 肠道菌群及其代谢产物SCFAs在银屑病中的作用

银屑病作为一种慢性炎症性疾病，可由多种因素引发，且病情迁移日久易复发。肥胖、炎性肠病、脊柱关节炎、心血管疾病等均是银屑病的共病，银屑病与其共病具有许多相同的致病因素，包括免疫应答和炎症细胞因子谱；同时，银屑病与其共病还具有相同的肠道菌群紊乱以及细胞因子聚集。

1.1肠道菌群与银屑病的关系 人类肠道系统中的微生物超过100万亿种，其中包括1 000多种细菌、酵母菌和寄生虫[12-13]。在肠道菌群中，厚壁杆菌和拟杆菌约占90%，而银屑病患者肠道中的厚壁杆菌数量增加、拟杆菌数量减少[2]。在银屑病患者的肠道中，放线菌和苏铁氏菌亦是优势菌属。研究发现，在菌群种类方面，健康人群与银屑病患者差异无统计学意义；但在菌群分布方面，健康人群与银屑病患者有一定差异，如银屑病患者黏液性阿克曼氏菌丰度降低，而柠檬酸梭菌丰度相对升高[14]。实验证明，增加黏液性阿克曼氏菌可减轻因饮食导致的小鼠肥胖并修复其受损的肠道屏障[15]。因此，银屑病患者肠道中黏液性阿克曼氏菌丰度降低，可导致肠道屏障受损，进而诱导银屑病的发生发展。

外周脊柱关节炎患者常并发炎性肠病、银屑病和反应性关节炎等，但也可表现为非轴关节感染(如指炎或滑膜炎)。银屑病关节炎患者肠道中的微生物群与皮肤银屑病患者肠道中的微生物群相同，且有益菌群均减少，表现为Th1和Th17细胞驱动的炎症性关节炎伴新骨形成，提示脊柱关节炎及银屑病可能拥有一个共同的致病途径[16]。研究发现，患有脊柱关节炎的人群和啮齿类动物模型的肠道微生物群均发生紊乱；回肠活检结果显示，细菌科的紫单胞菌科、毛螺菌科、疣微菌科、理研菌科和拟杆菌科非常丰富[17]。与无脊柱关节炎的克罗恩病患者相比，患脊柱关节炎的克罗恩病患者富集了类似于具有黏附性、侵袭性大肠埃希菌的免疫球蛋白A涂层的大肠埃希菌；此外，用有脊柱关节炎的克罗恩病患者的大肠埃希菌对无菌小鼠进行定植可诱导Th17细胞反应，同时还可增加对疾病敏感的IL-10缺乏或钾/BxN小鼠的结肠炎或关节炎的严重程度[18]。表明在有脊柱关节炎患者的肠道菌群中富集了可诱导Th17细胞参与促炎反应的菌群。此外，人类白细胞抗原B27转基因Lewis大鼠和Fischer大鼠盲肠中的普雷沃氏菌属、拟杆菌属和阿克曼氏菌均显著增加[19-20]，其中普雷沃氏菌属与拟杆菌属同属拟杆菌科，阿克曼氏菌属为疣微球菌科，而银屑病关节炎患者[17]和炎性肠病患者[21]肠道中的阿克曼氏菌数量均减少。阿克曼氏菌缺乏可导致小鼠和猕猴肠道黏膜完整性丧失并产生胰岛素抵抗，而补充阿克曼氏菌可恢复小鼠和猕猴的正常胰岛素反应[22]。因此，阿克曼氏菌在银屑病关节炎、炎性肠病和1型糖尿病中具有保护作用。以上研究表明，拟杆菌等菌属的富集可保护肠道黏膜，起到抑制炎症的作用，而补充相应的益生菌也可帮助修护肠道受损的屏障，达到抑制炎症的目的。

Rehaume等[23]给予实验组无菌小鼠IL-23p19单克隆抗体(3周)，给予对照组无菌小鼠同剂量的单克隆抗体(3周)，休息3周后，使用可得然胶诱导实验组小鼠发生银屑病样皮肤炎症，对照组小鼠注射相同剂量的0.9%氯化钠溶液，观察两组小鼠粪便菌群的变化。结果发现，给予IL-23p19单克隆抗体的小鼠肠道粪杆菌、梭菌的数量均增加，而粪杆菌及梭菌家族成员均可导致宿主炎症；且与对照组小鼠相比，给予IL-23p19单克隆抗体的实验组小鼠肠炎、银屑病皮损症状以及骨关节炎等均减轻。另有研究表明，用万古霉素和多黏菌素治疗新生幼鼠可导致小鼠成年后肠道和皮肤微生物群失调，表现为咪喹莫特诱导的银屑病皮疹加重[24]。还有研究发现，健康对照者相比，银屑病关节炎患者肠道中的阿克曼菌属、乳球菌属和假丁酸菌属的相对丰度均显著降低[16]。

综上可知，肠道菌群参与了银屑病及相关共病的发生发展，炎症细胞因子可导致肠道菌群改变，而菌群的改变也会对炎症细胞因子产生影响，两者相互影响、相互作用，为银屑病的治疗提供了新思路。

1.2肠道菌群代谢产物SCFAs与银屑病的关系 SCFAs是结肠中某些未消化的纤维物质经肠道微生物发酵产生的包含1～6个碳原子的饱和脂肪酸，主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等。SCFAs主要由拟杆菌、阿克曼氏菌、厚壁杆菌等发酵产生，丙酸盐和乙酸盐主要由拟杆菌门产生，丁酸盐主要由厚壁菌门产生，且不同的SCFAs之间具有不同的生产比例和生理活性，厚壁菌门通过乳酸途径合成丙酸，拟杆菌门通过琥珀酸途径合成丙酸[25]。SCFAs大部分存在于肝脏中，小部分可进入全身循环系统，可影响宿主免疫应答和细胞代谢等，改善宿主多种疾病状态。SCFAs与G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPR)41、GPR43和GPR109a结合，除了可为肠上皮细胞提供能量外，还可调节免疫细胞(如T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)的表达和分化[26]。可见，SCFAs可影响细胞因子的产生、迁移、细胞溶解活性以及表观遗传调节等，而抑制SCFAs可诱导黏附分子表达和趋化因子产生，从而抑制单核/巨噬细胞和中性粒细胞募集，发挥潜在的抗炎作用。

研究表明，健康人群肠道中的微生物优势菌种主要包括粪杆菌属和普雷沃氏菌[27]，这些优势菌种可影响SCFAs的生成及消化功能[28]。而SCFAs是维持结肠黏膜完整性所必需，因此其可在肠道通透性改变、微生物抗原的全身暴露以及全身炎症中起重要作用。研究发现，萨特累拉菌与炎性肠病有关，且可能具有轻度的促炎活性和免疫调节作用[29]。因此，萨特累拉菌可调节宿主免疫反应，并可促进银屑病的发展。另有研究表明，肠道中的厚壁杆菌/拟杆菌比例升高可影响碳水化合物代谢，并改变中链脂肪酸和SCFAs的产生，导致乙酸盐产生增加、丁酸盐产生减少[30-31]。厚壁杆菌/拟杆菌比例改变可导致SCFAs产生减少、慢性低度炎症和肠道上皮屏障的损害[32]。黏液屏障完整性受损直接影响其在抗原呈递和肠道免疫稳态中的作用，从而改变局部和全身的免疫反应[33]。

SCFAs(如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)可通过诱导免疫细胞调节肠道特异性的炎症反应，还可通过调节T细胞分化诱导远端炎症反应[34]。丁酸盐是结肠上皮细胞首选的供能物质，也是细胞增殖和分化的主要调节因子，具有重要的抗炎、抗氧化和抗癌功能[35]。低水平的丁酸盐可能影响黏膜层的完整性，损害肠道上皮屏障，并加重慢性结肠炎和全身炎症的症状[36]。总之，银屑病和银屑病性关节炎患者肠道菌群失调的主要原因为产生丁酸盐的菌群发生紊乱，这些紊乱的菌群通过局部炎症反应损害肠道上皮屏障功能，并调节胃肠道抗原对免疫细胞和全身循环的作用[33]。

2 银屑病的发病机制与肠道菌群及其代谢产物SCFAs相关

2.1与肠道菌群相关 银屑病的发病机制目前认为主要与Th17细胞/IL-23轴相关，Th17细胞可产生与其谱系相关的细胞因子，包括IL-17、IL-22和IL-23[37]。Th17细胞是用于宿主防御的CD4+Th细胞系的一个亚型，而IL-23可通过激活下游的信号转导及转录激活因子3增加银屑病的遗传易感性[38-39]。与其他CD4+Th细胞亚群相比，Th17细胞更易在肠道内聚集，表明Th17细胞的发育可能受到肠道微生物群的影响[40-43]。肠道菌群可以影响原始T细胞的分化，且分化出的Treg细胞又可抑制Th17细胞攻击病原体，而病原体是潜在的致病菌，通常作为健康个体的共生体[44]。Th17细胞与免疫抑制Treg细胞之间的免疫反应可调控体内稳态，并可对边界入侵者(即皮肤和黏膜)迅速做出反应，而这些免疫反应为肠道边界细菌建立了一个生态位[45]。

实验证明，与常规喂养小鼠相比，无菌小鼠的银屑病皮疹更轻，且应用抗生素治疗后小鼠肠道菌群多样性降低，厚壁杆菌数量增加，这主要是由乳酸菌数量增加、梭状芽孢杆菌和丹毒菌数量减少导致[46]。肠道乳酸菌的免疫调节作用可通过抑制Th17细胞/IL-23轴[47]介导，表明肠道乳酸菌与银屑病的发病机制密切相关。此外，肠道微生物群对T细胞的发育有重要影响，银屑病患者和银屑病模型小鼠肠道菌群的γδT细胞和Th17细胞均显著积聚[48-49]。而与常规喂养小鼠相比，无菌小鼠和抗生素治疗小鼠的γδT细胞和Th17细胞数量均显著降低[48]。以上数据表明，缺乏某些微生物群或由于抗生素治疗导致肠道微生物群改变，均可降低促炎T细胞反应，从而降低咪喹莫特诱导的皮肤炎症的严重程度。

此外，宿主与微生物的相互作用也可能来自梭菌和丹毒菌，其通过影响Th17细胞的反应性参与咪喹莫特诱导的皮肤炎症的发病机制。Ramírez-Boscá等[50]在银屑病患者血液样本中发现了细菌DNA，进一步研究发现，银屑病斑块的形成是由血液中循环的细菌DNA触发，而血液中的细菌DNA来源于肠腔。Codoer等[51]分析了52例银屑病患者的粪便微生物群组成，发现某些微生物特征是细菌移位的危险因素，在银屑病患者中，普雷沃氏菌的存在以及粪杆菌/拟杆菌比值升高均可导致细菌由肠道移位至血液。由此可见，某些胃肠道失调模式通过引起局部炎症反应、改变胃肠道黏膜通透性而导致银屑病斑块的形成；而胃肠道炎症、胃肠道菌群紊乱也可能因细菌DNA的迁移而引发皮肤炎症，如银屑病。而银屑病患者肠道中的粪杆菌/拟杆菌比值升高可影响碳水化合物的新陈代谢，改变生产供能物质的SCFAs的含量，导致产生醋酸盐的细菌增多而产生丁酸盐的细菌减少[30]。而丁酸盐浓度与慢性和低度炎症呈负相关[52]。由此可见，银屑病患者肠道中的粪杆菌/拟杆菌比值变化可影响SCFAs(特别是丁酸盐)的产生，进而影响炎症的发生。

此外，由于肥胖和银屑病有共同的致病特征，故两者的细胞因子特征相似，而粪杆菌/拟杆菌比值升高可能是肥胖和银屑病的另一常见病因[53]。因此，针对银屑病患者的粪杆菌/拟杆菌比值可能有助于银屑病的治疗，并降低代谢风险。此外，银屑病患者肠道菌群失调与丁酸产生菌的缺失有关。丁酸盐产生菌缺失可能在银屑病和银屑病关节炎发病机制中发挥作用，菌群缺失可引发局部炎症反应，进而损害肠道上皮屏障功能并促使胃肠道抗原向免疫细胞和体循环中转移[33]。

2.2与肠道菌群代谢产物SCFAs相关 普雷沃氏菌属、阿克曼氏菌属、粪杆菌属和瘤胃球菌属在银屑病患者[54-55]和银屑病关节炎患者[16]中的数量均减少。其中，粪杆菌和阿克曼氏菌均可抑制Th17细胞并诱导Treg细胞的发育和扩张，而Treg细胞可产生抗炎细胞因子，预防自身免疫[56-58]。SCFAs可通过激活GPR配体促进淋巴T细胞向Treg细胞分化，并诱导IL-10表达，从而抑制炎症反应[59]。同时，SCFAs还可抑制脂多糖诱导的趋化因子、细胞因子和核因子κB信号通路的活化，缓解机体炎症反应，改善患者症状[60]。Nadeem等[61]使用GPR43和GPR109a的活化剂丁酸钠处理银屑病患者和对照者的皮损组织，结果发现，丁酸钠可通过提高患者角质形成细胞中的GPR43和GPR109a水平达到抗炎目的，提示SCFAs制品可成为治疗银屑病局部皮损的新型药物。

3 肠道菌群及其代谢物SCFAs的治疗应用

近年来，在不同疾病中使用益生菌和SCFAs均取得了良好疗效，改善了患者症状。益生菌可以恢复肠道菌群稳态，保护肠上皮屏障的完整性，调节免疫系统，抑制致病菌生长。Won等[62]从泡菜中分离出3种益生菌，并将其喂食给NC/Nga小鼠，结果发现，这些益生菌可通过改变Th1/Th2细胞平衡或诱导IL-10的产生抑制小鼠特应性皮炎的发生。Geirnaert等[63]的体外试验证明，B.pullicaecorum 25-3T以及6种丁酸盐的混合物均可提高丁酸盐产量，改善人体肠道屏障的完整性，并增强克罗恩病患者肠道中与黏膜和肠腔相关的微生物群的定植能力。Rather等[64]发现，从益生菌Lactobacillus sakei proBio-65中分离出的乙醇提取物，对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症具有显著疗效。

有学者通过给予小鼠不同剂量的乙酸盐和丙酸盐，并用乙醇诱导小鼠产生急性胃损伤发现，乙酸盐可预防炎症引发的胃黏膜损伤[65]。另外，有研究通过分别给高血压突变体T细胞缺陷模型小鼠和动脉粥样硬化载脂蛋白E基因敲除模型小鼠的饮用水中添加丙酸盐发现，两组模型小鼠的心脏肥大、心脏纤维化、血管功能障碍和高血压等症状均显著改善[11]。此外，在类风湿关节炎小鼠模型的腹膜内注射丁酸盐可以通过靶向破骨细胞中的组蛋白去乙酰化酶2和T细胞中的组蛋白去乙酰化酶8改善小鼠的类风湿关节炎症状[66]。

此外，银屑病患者常伴有炎性肠病，即使无炎性肠病的患者也会出现肠道微生态失调，即某些共生有益菌失衡[67-68]。应用黏液性阿克曼氏菌治疗结肠炎小鼠模型不仅可改善小鼠肠道黏膜炎症，还可通过微生物与宿主的相互作用保护肠屏障功能，降低炎症细胞因子水平，又或者通过改善微生物群落分布抑制炎症发生，提示黏液阿克曼氏菌可能是一种潜在的改善结肠炎的益生菌制剂[15]。实验证明，经二氯醋酸体外治疗后，小鼠体内的Th17细胞可选择性抑制IL-17A和视黄酸相关孤儿受体的表达，并上调叉头框转录因子3的表达，提示丙酮酸脱氢酶可通过调节细胞质中葡萄糖代谢和线粒体三羧酸循环，维持Th17细胞与Treg细胞的平衡[69]。此外，SCFAs还可通过改变T细胞的代谢状态、将代谢途径与表观遗传修饰相联系，调节T细胞的分化[66]。

可见，SCFAs及相应益生菌的使用可以抑制炎症的发生，对银屑病及相关共病患者的肠道平衡及肠道黏膜的修护均具有积极作用，同时还可改变疾病的炎症状态，在银屑病的治疗中发挥重要作用。

4 小 结

肠道菌群及其代谢产物SCFAs与银屑病及其共病的发病机制、炎症通路均密切相关，且可能通过Th17细胞/IL-23通路介导银屑病的炎症反应。肠道菌群失调可调节免疫系统及内分泌系统，而SCFAs作为肠-脑-皮轴的重要连接物质，对于肠道屏障的完整性以及皮肤功能的保持均具有重要意义，同时对于研究银屑病的发生发展也具有重要价值。益生菌和SCFAs均可显著改善炎症性疾病患者的症状，但其治疗银屑病的具体机制目前尚不明确，仍需进一步探讨。未来，可将肠道菌群及其代谢产物SCFAs作为治疗银屑病的新靶点进行深入研究。