解毒利咽汤联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效观察

张 莉，华 毛

（青海省第五人民医院,青海 西宁 810000）

鼻咽癌是发生于鼻咽黏膜被覆上皮的恶性肿瘤，是临床常见的头颈恶性肿瘤，东亚、东南亚地区高发。由于鼻咽癌的早期症状隐匿，多数患者确诊时已至中晚期，目前西医临床多采用放疗、化疗等综合治疗方案治疗[1]。顺铂+氟尿嘧啶化疗方案联合放疗是目前鼻咽癌的常规治疗方案，可在一定程度上控制鼻咽癌病情进展，但其不良反应明显，尤其是放疗可引起腮腺放射性损伤，严重影响患者的生存质量[2]。

中医学认为鼻咽癌属于“上石疽”“鼻痔”等范畴，放射线属于“火热之邪”，化疗可攻伐人体正气，使热毒炽盛，耗气伤津，治以养阴生津、清热解毒为法[3]。生脉散是中医补益剂之名方，功擅益气生津、敛阴止汗[4]。本研究以此方为基础方加减拟定解毒利咽汤，观察了解毒利咽汤联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效及对患者免疫功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）西医诊断：经病理组织学确诊为鼻咽癌，临床分期均按UICC/AJCC第八版[5]的分期标准。Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T1N1M0、T2N0～1M0；Ⅲ期：T1～2N2M0、T3N0～2M0；Ⅳa期：T4或N3M0；Ⅳb期：任何T任何NM1。（2）中医辨证：符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中阴虚毒热证的辨证标准。主症为口干、咽燥、咽痛；次症为耳鸣耳聋、烦热盗汗、大便干燥、口腔溃烂；舌脉为舌红苔少，脉细数无力。

1.2 纳入标准（1）符合西医诊断标准，临床分期为Ⅲ期～Ⅳa期；（2）年龄≥32岁，≤75岁；（3）中医辨证为阴虚毒热证；（4）体力状态评分（KPS）≥70分[7]，且预计生存期≥6个月；（5）初治患者，患者知情同意。

1.3 排除标准（1）具有其他部位恶性肿瘤病史；（2）具有器官移植史；（3）严重的感染性疾病或精神疾病；（4）其他重要器官原发性疾病；（5）存在放射治疗、化疗禁忌证。

1.4 研究对象选取我院2018年3月至2020年2月收治的局部晚期鼻咽癌患者110例，随机分为两组，每组55例。所有患者放疗结束后均随访6个月，采用门诊随访，随访截止日期至2020年10月28日。所有患者均完成随访，随访率100%，无脱落、失访或死亡病例。本研究经过青海省第五人民医院伦理委员会审查，伦理批号：DWRMYY2018-051。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予单纯同期放化疗治疗，于放疗前采用螺旋CT模拟定位，扫描范围：头顶至锁骨下缘下3 cm，层厚为2 mm，层距为3 mm。靶区及危及器官勾画：GTVnx为增强CT、MRI显示的鼻咽部原发肿瘤，PGTVnx为GTVnx区域外扩1 cm，GTVnd为颈部转移淋巴结。CTV1为鼻咽肿瘤极易侵犯的组织结构、高危淋巴引流区，CTV2为颈部预防照射区。PTV为CTV基础上三维方向各外放3 mm，根据相邻解剖结构适当修正。采用多叶光栅静态调强方式放疗。处方剂量为90% PTV所接受的剂量，剂量均匀度95%～100%。放射源：直线加速器射线，6MV-X线体外照射，照射剂量：GTVnx 70～72 Gy，GTVnd 68～70 Gy，CTV1 60～64 Gy，CTV2 50～54 Gy，1次/d，5次/周，共30～33次。放疗期间保持口腔卫生，采用小苏打溶液漱口。同时进行顺铂+氟尿嘧啶方案化疗，静脉注射顺铂，60 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶，500 mg/（m2·d），d1—d5，3周为1个化疗周期，共治疗3个周期。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上给予解毒利咽汤辅助治疗，方药组成：党参15 g，麦冬15 g，五味子10 g，南沙参15 g，北沙参15 g，玄参10 g，生地黄15 g，浙贝母15 g，丹参15 g，金银花10 g，地丁草10 g，薄荷6 g，甘草6 g。1剂/d，中药加水浸泡30 min后武火煮沸，再用文火慢煎30 min，滤出煎液，药渣加水再煎煮20 min，合并2次煎液，分早晚2次温服。服药至化疗周期结束。

1.6 观察指标（1）记录化疗前、化疗3个周期后两组患者生命质量量表-头颈癌（QLICP-HN）评分。QLICP-HN评分包括躯体功能、心理功能、社会功能、共性症状与副反应、头颈癌特异模块5个维度，分数越高，生活质量越差[8]。（2）于化疗前、化疗3个周期后抽取患者外周静脉血5 mL，采用流式细胞术检测外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群，计算CD4+/CD8+。检测仪器：美国BD公司FACS Via流式细胞仪。（3）放疗前、放疗中（放疗5周时）、放疗后及末次随访（放疗结束后6个月）时检测腮腺分泌指数（EI）。采用99mTc清除率测定腮腺功能,患者取仰卧位，肘静脉弹丸式注射111-185MBq 99mTc，同时启动计算机采集图像，采用GE4000ir-照相机、低能通用型准直器及计算机软件系统记录数据。数据采集15 min时口服维生素C 200 mg进行酸性刺激试验，继续记录数据15 min。在计算机上勾画双侧腮腺区域，以额部放射性计数作为放射本底值，计算EI，EI=（给酸点值-给酸后6 min值）/（给酸点值-本底）。

1.7 疗效标准化疗周期结束后1个月参考实体瘤疗效评价标准（RECIST）[9]评价。（1）完全缓解：经治疗，可检测病灶全部消失，且维持≥4周；（2）部分缓解：经治疗，可检测最长径总和缩小≥30%，且维持≥4周；（3）稳定：经治疗，可检测最长径总和缩小＜30%或最长径总和增大≤20%，且无新病灶出现；（4）进展：未达到上述标准。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.8 统计学方法应用SPSS 21.0分析数据。计量资料符合正态分布采用（±s）描述，两两组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，多时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者疗效比较两组总缓解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2）

表2 两组患者疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者T淋巴细胞亚群比较治疗后，对照组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前下降（P＜0.05），CD8+较治疗前上升（P＜0.05）；治疗组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前上升（P＜0.05），CD8+较治疗前下降（P＜0.05）。治疗组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者T淋巴细胞亚群比较（±s）

表3 两组患者T淋巴细胞亚群比较（±s）

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组55 45.22±5.74 41.36±4.32 3.985 0.000 30.22±4.03 26.34±3.41 5.451 0.000 25.86±3.56 31.85±4.07 8.215 0.000 1.45±0.36 1.24±0.41 2.854 0.003治疗组55 43.98±6.87 56.22±4.96 10.713 0.000 30.38±3.89 37.25±4.56 8.500 0.000 25.74±3.95 23.14±3.26 3.765 0.000 1.48±0.32 1.86±0.37 5.761 0.000 t 1.027 16.755 0.212 14.210 0.167 12.387 0.462 8.326 P 0.307 0.000 0.833 0.000 0.867 0.000 0.645 0.000组别 例数

2.4 两组患者腮腺EI比较不同时间点患者的EI比较，差异有统计学意义（F=108.323，P=0.000），即存在时间效应，两组均如此；两组患者腮腺EI均呈先降低后升高的变化趋势，对照组患者在放疗中达到最低值，治疗组患者在放疗后达到最低值。两组患者腮腺EI总体比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（F=30.328，P=0.000），即存在分组效应；放疗中、放疗后、末次随访时治疗组患者腮腺EI均高于对照组（P＜0.05）。时间因素与分组因素存在交互效应（F=4.143，P=0.000）。（见表4、图1）

图1 腮腺EI值交互效应轮廓图

表4 两组腮腺EI值比较（±s）

表4 两组腮腺EI值比较（±s）

注：F时间主效应=108.323，P时间主效应=0.000；F分组主效应=30.328，P分组主效应=0.000；F交互效应=4.143，P交互效应=0.000；与放疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 放疗前 放疗中 放疗后 末次随访 F P对照组55 0.67±0.11 0.28±0.12a 0.31±0.13a 0.48±0.17a 43.193 0.000治疗组55 0.68±0.15 0.46±0.14a 0.41±0.13a 0.55±0.15a 22.761 0.000 t-0.399 -5.823 -5.449 -2.290 P 0.691 0.000 0.000 0.024

2.5 两组患者QLICP-HN评分比较治疗后，两组患者QLICP-HN评分均较治疗前下降（P＜0.05），且治疗组患者治疗后QLICP-HN评分低于对照组（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者QLICP-HN评分比较（±s，分）

表5 两组患者QLICP-HN评分比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P对照组55 201.36±21.22 174.51±19.63 6.888 0.000治疗组55 197.86±25.86 158.22±15.77 9.706 0.000 t 0.776 4.798 P 0.439 0.000

3 讨 论

中医学古籍中并无“鼻咽癌”之病名记载，根据其临床症状、体征将其归纳于“上石疽”“鼻痔”“失荣”“鼻疽”等范畴，多伴有气虚。《医宗金鉴·外科心法要诀·鼻部》对其症状及病机进行了如下描述：“鼻痔初起榴子形，久垂紫硬碍气通，肺经风湿热郁滞”[10]。放射线属于“热毒火邪”之范畴，火热之邪灼伤阴液，可耗气伤阴，灼伤脉络以致口咽部热毒壅聚而腐血蚀肉，引起口干咽燥、牙龈肿痛。因此，鼻咽癌患者接受放疗后应以养阴生津、清热解毒为基本治法[11]。

生脉散出自《医学启源》，方中党参补中益气，养阴生津，为君药；麦冬润肺生津，养阴清热，为臣药；五味子敛肺止汗，生津止渴，为佐药。本方组方简练，可令气阴两复、肺润津生。在此方基础上佐以南沙参、北沙参养阴清热，润肺化痰；玄参滋阴凉血，解毒散结；生地黄清热凉血，养阴生津；浙贝母清热化痰，散结消痈；丹参活血散瘀，养血安神；金银花、地丁草清热解毒，消肿止痛；薄荷疏风散热，清咽利喉；甘草为使，调和药性。诸药合用，共奏养阴生津、清热解毒之功效[12-13]。

本研究以病灶面积的变化评价疗效，以QLICP-HN评分评价患者的生存质量，发现解毒利咽汤联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可改善患者的生存质量。解毒利咽汤中党参所含的皂苷类及多糖类成分可调节机体免疫功能，抗肿瘤，并能提高机体对于放射线损伤的耐受程度[14]。麦冬所含的多糖类成分具有抗微生物、保护黏膜的作用[15]。生地黄可调节机体免疫功能，促进干细胞增殖，抗炎，抗肿瘤，护肝，尤其对非特异性炎症的抑制作用较好[16]。丹参所含的丹参酮具有抗炎、抗氧化、改善微循环等药理作用[17]。金银花、地丁草所含的绿原酸成分具有良好的抗炎、抗菌作用[18-19]。甘草甜素具有类肾上腺皮质激素样作用，可减轻黏膜损伤[20]。

骨髓抑制是放疗过程中常见的放射性损害，可减弱免疫细胞的增殖活性，降低自身抗肿瘤能力[21]。T淋巴细胞是参与机体细胞免疫的主要细胞，CD3+、CD4+T淋巴细胞可分泌细胞因子，影响巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞活性，CD4+/CD8+比值是衡量机体免疫状态的重要指标[22]。本研究通过检测上述免疫指标发现，解毒利咽汤联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可增强患者免疫功能，这可能与党参、麦冬、五味子、生地黄等中药的免疫调节作用有关。

腮腺属于浆液腺体，放射线照射可引起实质细胞质空泡形成、分泌细胞、腺泡细胞凋亡，腮腺组织细胞充血、水肿，分泌功能下降，腺叶纤维化，最终使腮腺组织失去功能[23]。此外口腔内酸度增加有利于细菌繁殖，可加重腮腺损伤，并导致放射性龋齿[24]。本研究通过检测放疗前、放疗中、放疗后及末次随访时两组患者腮腺EI发现，同期放化疗可引起鼻咽癌患者的腮腺功能损伤，解毒利咽汤可保护腮腺功能，促进腮腺功能恢复。这与玄参、生地黄、南沙参、北沙参等清热养阴类中药的抗氧化、抗辐射、提高耐缺氧能力有关。此外活血化瘀类中药丹参的抗炎、抗氧化、改善微循环等药理作用，以及清热解毒类中药金银花、地丁草、甘草的抗炎、抗菌作用也有助于减轻腮腺损伤。

综上所述，解毒利咽汤联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可增强患者免疫功能，保护腮腺功能，提高生命质量。