补阳止泻汤加减治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎的临床研究*

席岚岚，宋太平，史孟华，刘全林，宋光瑞

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.郑州市大肠肛门病医院，河南 郑州 450004）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种影响胃肠道的慢性特发性疾病，主要累及结肠黏膜层及黏膜下层。病变可累及全结肠和末段回肠，呈连续性分布，以进行性和不可预知的疾病过程为特征[1]。近年来研究表明，UC的患病率和发病率呈快速上升趋势，已成为危害我国人民身体健康的主要肠道疾病之一[2]。因其反复发作，复发率高，迁延难愈，因此也成为世界范围内的公共卫生挑战[3]。美沙拉嗪是治疗轻、中度UC的常用药物，通过抑制促炎性细胞因子基因转录，减轻肠黏膜的炎性状态，从而起到缓解作用[4]；美沙拉嗪在临床上虽起到了一定的缓解作用，但存在维持缓解时间短、难以根治等问题[5]。补阳止泻汤为宋光瑞教授经验方，在临床取得了良好的疗效[6]。本研究拟探讨补阳止泻汤加减治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎的疗效及对患者促炎性细胞因子水平、免疫功能指标的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）西医诊断标准：参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017）》[7]制定，根据患者的症状、体征、肠镜检查及病理组织学检查后确诊。（2）中医诊断标准：辨证为脾肾阳虚证[8]。主症：久泻，夹有白冻，腹痛。次症：腹胀，食少纳差，形寒肢冷，腰酸膝软。舌脉：舌淡胖，苔薄白润，脉沉细。有主症2项加次症2项，参考舌脉，即可诊断。

1.2 纳入标准（1）符合西医诊断标准，中医辨证为脾肾阳虚证；（2）病情程度为轻度或中度；（3）试验前1周内未接受与溃疡性结肠炎相关的治疗；（4）年龄18～65岁，性别不限；（5）了解本研究方案，并签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）其他肠炎患者；（2）消化道肿瘤患者；（3）病情为急性爆发型患者；（4）有肠外表现者，或合并严重的并发症者；（5）有心血管、肺、肝、肾、内分泌、神经和血液系统等疾病；（6）精神病患者；（7）妊娠及哺乳期妇女；（8）对本试验药物过敏者。

1.4 研究对象 选取70例在2018年10月至2019年10月就诊于郑州市大肠肛门病医院门诊及住院的脾肾阳虚型UC患者。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各35例。本研究经郑州市大肠肛门病医院伦理委员会批准（ZG2018YX063）。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予美沙拉嗪缓释颗粒（法国爱的发制药公司生产，批准文号H20100062，500mg/袋），口服，1.0g/次，3次/d。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上给予补阳止泻汤加减，方药组成：补骨脂20 g，肉豆蔻15 g，黄连9 g，黄麻根9 g，山药20 g，刘寄奴9 g，木香12 g，菖蒲9 g，焦神曲、焦麦芽、焦山楂各6 g，炙甘草6 g。临证加减：阳虚重者加附子5 g，肉桂5 g；腹痛重者加乌药、荔枝核各10 g；大便带血者加地榆、白及各10 g。1剂/d，水煎取汁400 mL，分早晚温服。

两组均治疗4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 在治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]评定中医证候积分，腹痛、腹胀、腹泻、黏液脓血便、里急后重按无、轻度、中度、重度，分别计0级（0分）、Ⅰ级（2分）、Ⅱ级（4分）、Ⅲ级（6分）。

1.6.2 Mayo活动指数积分 参照Mayo活动指数评分系统[7]，对患者治疗前后排便次数、便血、内镜情况和医师评估4个方面进行评价，按无、轻度、中度、重度分4个等级，分别计0、1、2、3分。

1.6.3 血清促炎性细胞因子 在治疗前后抽取两组患者外周静脉血各5 mL，离心分离血清后，采用ELISA法测定治疗前后两组患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平，ELISA检测试剂盒均由上海生工生物提供。

1.6.4 免疫功能 在治疗前后采集两组患者的空腹静脉血3mL，使用7060型全自动生化分析仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+水平。

1.6.5 不良反应 治疗前后检测患者血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能，并观察研究期间不良事件。

1.7 疗效标准 参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017）》[7]制定：疗效指数=[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。痊愈：中医证候、体征基本改善，疗效指数≥95%；显效：中医证候、体征明显改善，70%≤疗效指数＜95%；有效：中医证候、体征均有改善，30%≤疗效指数＜70%；无效：中医证候、体征无明显减轻或加重，疗效指数＜30%。总有效率=[（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.8 统计学方法 采用统计软件SPSS 22.0进行数据处理。符合正态分布的计量资料均用（s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料，用“中位数（四分位数间距）”[M（P25，P75）]描述，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例和率表示，采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料

2.2 两组患者中医证候疗效比较 治疗组总有效率为94.29%（33/35），对照组总有效率为82.86%（29/35）。治疗组患者中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.397，P=0.017）。（见表2）

表2 两组患者中医证候疗效比较

2.3 两组患者中医证候积分比较 与治疗前比较，两组患者治疗后中医证候积分均明显下降（P＜0.01）；治疗后，治疗组患者中医证候积分低于对照组（P＜0.01）。（见表3）

表3 两组患者中医证候积分比较[M（P25，P75），分]

2.4 两组患者Mayo评分比较 与治疗前比较，两组患者治疗后Mayo评分均明显下降（P＜0.01）；治疗后，治疗组患者Mayo评分低于对照组（P＜0.01）。（见表4）

表4 两组患者Mayo评分比较[M（P25，P75），分]

2.5 两组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均明显下降（P＜0.01）。治疗后，治疗组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于对照组（P＜0.01）。（见表5）

表5 两组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较s，ng/L）

表5 两组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较s，ng/L）

IL-6 IL-8 TNF-α治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组35 71.33±13.29 40.98±9.13 16.060 0.000 79.67±9.41 43.08±5.74 35.648 0.000 59.65±6.91 30.00±4.80 23.81 0.000治疗组35 72.55±13.9 33.56±4.03 17.610 0.000 78.25±8.79 36.04±4.75 30.686 0.000 59.55±7.68 24.56±3.65 29.32 0.000 t-0.374 4.392 0.653 5.590 0.058 5.342 P 0.709 0.000 0.516 0.000 0.954 0.000组别 例数

2.6 两组患者免疫功能指标比较 与治疗前比较，两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高（P＜0.01）；治疗后，治疗组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.01）。（见表6）

表6 两组患者免疫功能指标比较

表6 两组患者免疫功能指标比较

CD4+（%） CD3+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组35 57.80±3.09 62.21±2.84-6.453 0.000 27.47±1.35 32.20±1.42-14.098 0.000 0.89±0.08 1.17±0.08-13.644 0.000治疗组35 57.79±2.89 66.35±3.52-11.607 0.000 27.55±1.31 36.01±1.87-21.526 0.000 0.91±0.08 1.38±0.09-22.249 0.000 t 0.019 -5.409 -0.257 -9.632 -1.189 -10.083 P 0.985 0.000 0.798 0.000 0.238 0.000组别 例数

2.7 安全性评价及不良反应 两组患者治疗前后血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能均未见明显异常，也未出现过敏等症状。治疗过程中仅出现食欲减退、轻微恶心、头晕不适。治疗组1例患者出现恶心；对照组1例患者恶心、头晕，1例患者头痛，给予对症处理后症状均消除。两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.348，P=0.555）。

3 讨 论

现代医学治疗溃疡性结肠炎多采取升阶梯治疗方案，氨基水杨酸制剂（5-ASA）为诱导轻、中度溃疡性结肠炎临床缓解的一线药物。口服5-ASA无效的患者则选择皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂等药物。然而，类固醇存在严重的副作用，免疫调节剂起效慢，生物制剂存在价格昂贵等问题。随着疾病的发展，单纯的西医或中医治疗已经不能满足临床的需求。多项临床试验表明中西医结合疗法能提高临床疗效、协同西药增效减毒、降低复发率，值得临床推广。

中医古籍中并没有与UC相对应的病名，但根据其临床表现，UC在中医学中属于“泄泻”“久痢”“肠癖”“腹痛”等范畴。病位在大肠，与脾胃、肝、肾存在密切关系。古人有“久泻无不伤肾”之说，脾虚湿热蕴肠，腹泻不止，出现肾阳虚弱，脾失温煦，脾阳更衰；肾阳虚弱难以温化水湿，虚寒湿盛，湿郁化热，气血阻滞，发为泻痢。故当施补阳止泻之法，从根本上袪除病因。宋光瑞教授长期致力于中医药治疗溃疡性结肠炎的临床诊疗，积累了丰富的临床经验。宋光瑞教授结合历代医家的学术思想，提出了补阳止泻法治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎的观点。补阳止泻汤源于《普济本事方》二神丸加味。方中补骨脂辛苦温，补肾助阳，温脾止泻；肉豆蔻辛温，涩肠止泻，温中行气。两者共为君药，具有补阳止泻之功。黄连清热燥湿、解毒，以除致病之因；黄麻根利湿止泻；山药益气养阴，补脾肺肾；刘寄奴、木香行气活血止痛。四者共为臣药，调中导滞，调气则后重自除。石菖蒲具有化湿、开胃、行气功效。焦麦芽、焦山楂、焦神曲健胃消积。炙甘草调和诸药。以上诸药合用，共奏健脾益气、温补脾肾、祛湿止泻、行气导滞之功。经过4周治疗后，治疗组患者中医证候疗效优于对照组（P＜0.05)；且治疗后治疗组患者Mayo评分、中医证候积分均低于对照组（P＜0.01)；两组不良反应少且轻微，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。以上结果表明补阳止泻汤减轻了脾肾阳虚型UC临床症状，控制了疾病活动，不良反应少且轻微，临床疗效优于单纯西医治疗。

溃疡性结肠炎病因尚不明确，但遗传、环境因素和免疫之间的相互作用在其发展中发挥了作用[10]。UC的发病与免疫调节机制中的促炎性细胞因子关系密切。白介素在UC发生、发展过程中存在表达改变，提示白介素可以作为监测UC病情变化的检测指标，成为UC诊疗的新热点[11]。促炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的过度表达，抗炎细胞因子表达受到抑制，导致肠道功能受损是UC发病重要机制[12-13]。其中TNF-α能够诱导和加速肠黏膜损伤[14]。李大炜等[15]通过双向调节促炎/抗炎细胞因子，可以促使肠道黏膜愈合恢复。研究发现CD4+和CD8+等T淋巴细胞亚群比例失衡与促炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）密切相关，可能是诱发UC活动的重要因素[16]。如IL-6、IFNα等促炎性细胞因子可直接刺激或调节T细胞的活化[17]。T细胞主要分为Th1和Th2两个亚群，Th1主要分泌TNF-α、IL-6等因子，Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等因子，而Th1/Th2失衡是导致UC发生的重要因素[18]。CD3+为T细胞成熟的标志，CD4+可提高免疫功能，CD8+表示免疫功能受到抑制[19]。本研究结果也进一步验证了炎症因子与肠道炎症的关系，经过4周的治疗，治疗组患者促炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）水平降低，且均低于对照组；此外治疗后治疗组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.01）。提示补阳止泻汤具有调节炎症因子及免疫功能的作用，具有抑制促炎性细胞因子的过度表达，减轻炎症损伤，增加机体免疫力的作用。

综上所述，在西医常规治疗的基础上，补阳止泻汤加减治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎疗效显著，可改善患者黏液脓血便、腹痛腹泻、里急后重等主要症状，控制疾病的活动度，并能够调节机体的过度炎症反应及免疫功能，降低促炎性细胞因子水平，疗效优于单纯的西医治疗方案，值得临床推广。