加味五虎汤对痰热壅肺型咳嗽变异性哮喘患儿血清炎性因子和免疫球蛋白的影响*

胡 燕，荀春铮，丁 伊

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

咳嗽变异性哮喘是临床常见的呼吸系统疾病，以慢性咳嗽为主要表现，是哮喘的一种潜在形式。临床主要表现为阵发性、顽固性咳嗽，持续或反复发作超过4周，常在夜间或清晨发作[1]。流行病学研究显示，我国城市儿童咳嗽变异性哮喘的患病率为0.29%[2]，多发生在3~6岁年龄组。西药治疗主要使用支气管扩张剂或者类固醇药物等，短期疗效尚可，然而一旦停药则易复发，32%~72%的患儿反复发作，可能发展为典型哮喘[3]，且存在副作用、耐药性及依赖性等问题，严重影响患儿的生活质量和生长发育[4]。中医学将咳嗽变异性哮喘归为“哮证”“风咳”“久咳”等范畴，认为可通过清热平喘、止咳化痰、健脾祛湿、活血化瘀的思路进行治疗[5]。随着中医理论在儿童咳嗽变异性哮喘研究中的不断深入，中医药在该疾病治疗中的作用受到了学者们的重视。本研究将加味五虎汤应用于小儿咳嗽变异性哮喘的治疗中，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断参照中华医学会儿科分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[6]中对咳嗽变异性哮喘的诊断。中医诊断标准参照《中医临床诊疗术语（疾病部分）》[7]、《中医儿科学》[8]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]共同制定，辨证为痰热壅肺型：咳嗽、气促、咳痰、鼻涕、喷嚏、大便干、舌红、苔黄、脉滑数。

1.2 纳入标准 年龄3~13岁；入组前1个月内未使用过中药制剂、支气管扩张剂、抗组胺药、糖皮质激素等治疗咳嗽变异性哮喘的药物；患儿及其监护人知情同意。

1.3 排除标准 患有其他呼吸系统疾病，如肺炎、肺结核等；患有严重慢性疾病，如糖尿病、肝肾功能障碍等；临床资料不完整；不能配合治疗者；在接受本治疗方案治疗期间接受其他药物治疗者；治疗期间由于出现严重不良事件退出研究者。

1.4 研究对象 收集2019年5月至2020年5月本院治疗的120例咳嗽变异性哮喘患儿，根据治疗方法不同分为治疗组、对照组，每组60例。本研究已获得医院伦理委员会批准，所有患儿家属知情同意。

1.5 治疗方法 对照组予基础药物治疗，睡前口服孟鲁司特钠片（默沙东制药有限公司）。剂量：3~5岁患儿，4 mg/次；6~13岁患儿，5 mg/次。1次/d，连服7 d。治疗组在对照组基础上予加味五虎汤口服，处方：蜜麻黄3 g，苦杏仁5 g，生石膏10 g，细茶叶5 g，黄芩3 g，前胡5 g，法半夏3 g，桑白皮5 g，陈皮5 g，茯苓5 g，天竺黄5 g，生甘草3 g。水煎服，取汁250 mL，分早、中、晚3次服用。两组均治疗7 d。

1.6 观察指标及疗效标准

1.6.1 中医证候积分 参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南（2009年版）》[10]中的标准，评价治疗前后的证候积分。主要证候分为日间咳嗽、夜间咳嗽，根据严重程度划分为0分、3分、6分、9分，共4个等级。次要证候分为气促、咳痰、鼻涕、喷嚏、夜寐不安、食欲不振、大便干，根据严重程度划分为0分、1分、2分、3分，共4个等级。证候积分越高表明相应的症状越严重。

1.6.2 临床疗效 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中的疗效指数进行疗效评定。疗效指数=（治疗前后中医证候总积分的差值）/治疗前中医证候总积分×100%。痊愈：疗效指数＞90%；显效：疗效指数＞70%，≤90%；有效：疗效指数＞30%，≤70%；无效：疗效指数≤30%。

1.6.3 实验室指标 比较两组治疗前、后的血清免疫球蛋白E（IgE）、白介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）水平。IgE的检测采用免疫比色法，IL-4、TNF-α、IL-2的检测采用酶联免疫吸附试验。

1.7 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料用“均数±标准差”表示，符合正态分布且方差齐者组间比较采用t检验。计数资料采用例数或百分比表示，样本率的比较采用χ2检验。等级资料组间比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿基线资料比较 对照组男35例、女25例，年龄3~13（6.20±1.30）岁，病程（8.60±1.10）周；治疗组男36例、女24例，年龄3~13（6.50±1.40）岁，病程（8.50±1.20）周。两组患儿基线资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。

2.2 两组患儿临床疗效比较 经秩和检验，两组患儿临床疗效存在明显差异，治疗组临床疗效高于对照组（P<0.05）。（见表1）

表1 两组患儿临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组患儿治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患儿中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后两组患儿中医证候积分均降低，且治疗组治疗后中医证候积分低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。（见表2）

表2 两组患儿治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表2 两组患儿治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：t1/P1为治疗组治疗前后比较；t2/P2为对照组治疗前后比较；t3/P3为组间治疗前比较；t4/P4为组间治疗后比较

组别 例数 时间 主要证候积分 次要证候积分 证候总积分治疗组60治疗前8.34±0.86 6.10±0.64 14.44±1.47治疗后3.68±0.41 2.32±0.26 6.00±0.64对照组60治疗前8.37±0.86 6.05±0.63 14.42±1.47治疗后4.94±0.51 3.85±0.41 8.79±0.89 t1/P1 7.231，<0.001 10.328，<0.001 12.324，<0.001 t2/P2 6.334，<0.001 8.459，<0.001 10.665，<0.001 t3/P3 0.222，0.825 0.431，0.667 0.075，0.941 t4/P4 14.915，<0.001 24.411，<0.001 19.714，<0.001

2.4 两组患儿治疗前后血清IgE及炎症因子比较 治疗前两组患儿血清IgE、IL-4、TNF-α、IL-2比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后两组患儿IgE、IL-4、TNF-α水平均低于治疗前，IL-2水平高于治疗前，且治疗组治疗后IgE、IL-4、TNF-α水平低于对照组，IL-2水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。（见表3）

表3 两组患儿治疗前后血清IgE、炎症因子水平比较（±s）

表3 两组患儿治疗前后血清IgE、炎症因子水平比较（±s）

注：t1/P1为治疗组治疗前后比较；t2/P2为对照组治疗前后比较；t3/P3为组间治疗前比较；t4/P4为组间治疗后比较

组别 例数 时间 IgE（U/mL） IL-4（ng/L） TNF-α（ng/L）IL-2（pg/mL）治疗组60治疗前1 612.54±168.32 123.45±12.88 1 280.23±133.63 99.56±10.39治疗后679.25±70.91 52.36±5.46 526.48±54.95 166.74±17.40对照组60治疗前1 622.77±169.39 126.47±13.26 1 277.65±133.36 95.78±12.36治疗后1 326.54±138.46 95.92±10.01 905.66±94.53 130.25±13.59 t1/P1 22.231，<0.001 23.145，<0.001 25.147，<0.001 23.668，<0.001 t2/P2 20.114，<0.001 20.046，<0.001 19.568，<0.001 17.569，<0.001 t3/P3 0.332，0.741 1.266，0.208 0.106，0.916 1.813，0.072 t4/P4 32.231，<0.001 29.592，<0.001 26.862，<0.001 12.802，<0.001

3 讨 论

咳嗽变异性哮喘是一种不典型哮喘，咳嗽为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状或体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任何一条[11]。一项关于我国儿童慢性咳嗽病因构成比的多中心研究发现，咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征和感染后咳嗽分别占我国儿童慢性咳嗽病因构成的前3位，患儿长时间咳嗽反复发作将影响其生长发育，也可能引起抗生素滥用的发生[12-13]。

中医学将咳嗽变异性哮喘归为“哮嗽”“久咳”等范畴，外因主要是感受外邪、接触异物，内因与肺脾肾三脏不足有关。笔者团队认为痰热壅肺型咳嗽变异性哮喘的发病属于标实本虚之证，其中痰浊、邪热、气滞为标实，而气虚、阴虚为本虚，治疗上应侧重宣肺化痰止咳、清热通络定喘。有学者认为，咳嗽变异性哮喘在临床表现上以邪实为主，但内有正虚之因。脾为后天之本，可补肺肾不足，通过健脾祛湿治疗小儿咳嗽变异性哮喘可获良效[14]。陈建新[15]认为，咳嗽变异性哮喘病程较长，经常反复发作可导致痰浊阻肺，血液瘀阻，治疗时应加入活血化瘀的药物，顺气平喘。可见，小儿咳嗽变异性哮喘的临床治疗应分期辨证论治，清热平喘、止咳化痰的同时予健脾祛湿、活血化瘀，标本兼治。

古方五虎汤为小儿治喘名方，出自朱丹溪所著的《幼科全书》，由蜜麻黄、苦杏仁、生石膏、细茶叶、生甘草5味药物组成。方中蜜麻黄能化痰止咳，滋阴敛肺，运水祛湿；苦杏仁具有镇咳、平喘的功效；生石膏清热泻火，除烦止渴；细茶叶具有清肺化痰、健脾消食的功用；甘草祛痰止咳，调和诸药。本研究在基础方中加入桑白皮泻肺平喘；陈皮、法半夏燥湿化痰；黄芩清热泻火解毒；茯苓健脾利湿，以绝生痰之源；天竺黄清心豁痰；前胡降气化痰，散风清热。诸药联合应用，既可发挥清肺、化痰、平喘的效果，同时又注重祛风敛肺、健脾益气，可减少患儿症状的缠绵难愈和反复发作。苏小霞[16]在肺炎支原体肺炎患儿的治疗过程中，在常规西药的基础上加用了加味五虎汤，结果显示，患儿的退热时间、临床症状消失时间等均早于西医治疗组，且体内炎症细胞因子水平低于西医治疗组。文献[17-18]报道，加味五虎汤在小儿支气管肺炎、喘息性肺炎的治疗中均取得了较为理想的疗效。但迄今为止，加味五虎汤在小儿支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘治疗中的研究尚处于起步阶段，临床研究尚少。考虑到咳嗽变异性哮喘的发生机制和临床症状，以及加味五虎汤中方剂组成及其主要的临床功效，笔者团队近年来将加味五虎汤应用于儿童咳嗽变异性哮喘的治疗中，本研究结果显示，与对照组比较，联合加味五虎汤进行治疗明显改善了咳嗽变异性哮喘患儿的临床症状，提高了治疗有效率。本研究中，虽然两组患儿治疗后中医主要证候积分、次要证候积分及证候总积分均较治疗前明显降低，但治疗组中医证候积分改善更加显著，说明应用加味五虎汤进行治疗在改善患儿临床症状方面的作用更加明显。

IgE是参与哮喘发生发展的重要因子，能通过激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞，促进气道高反应和炎症反应的发生[19]。本研究发现，将加味五虎汤与西药相结合用于小儿咳嗽变异性哮喘的治疗后，患儿血清IgE水平明显低于对照组。Th1和Th2细胞的失衡是过敏性哮喘致病的主要机制，哮喘患儿表现出Th2亚群数目增多和功能亢进，Th1亚群数目减少和功能减退[20]。IL-2为Th1细胞亚群分泌的细胞因子，IL-4为Th2细胞亚群分泌的细胞因子，TNF-α为巨噬细胞分泌的细胞因子，其可启动气道炎症反应，使患儿病情反复及加重[21]。因此本研究选取IL-2、TNF-α、IL-2作为主要指标，旨在通过Th1/Th2细胞亚群失衡学说分析加味五虎汤治疗该疾病的作用机制。本研究中，治疗组患儿治疗后IgE、IL-4、TNF-α水平明显低于对照组，IL-2水平明显高于对照组，证实加味五虎汤在纠正Th1/Th2失衡方面的作用明显优于单纯西药治疗。

综上所述，本研究通过比较两种治疗方案在临床疗效和中医证候积分方面的差异，证实了加味五虎汤在治疗儿童咳嗽变异性哮喘方面的优势。通过检测患儿血清IgE及免疫炎症因子的水平发现，加味五虎汤能够有效降低患儿血中IgE水平，纠正Th1/Th2细胞亚群失衡，这可能是加味五虎汤治疗该疾病的主要机制。本研究由于时间的限制，未对受试患儿进行随访研究，统计两种治疗方案的复发情况。在随后的研究中，可通过完善随访资料，进行肺功能测定，进一步加深研究。