术前C-反应蛋白、血小板/淋巴细胞比值对肝细胞肝癌患者预后评估价值

梁寻杰，陈椿，黄桂柳，2，黄赞松，2，覃小珊，2

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院，广西肝胆疾病临床医学研究中心，广西 百色 533000)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我国常见恶性肿瘤之一，包括肝细胞肝癌(hepatocellular caricinoma，HCC)、胆管细胞癌、混合型肝癌，发病率和死亡率高，位居全球恶性肿瘤死亡率第3位，被冠以“癌中之王”称号，加上病程短、医治困难，严重威胁着人类的生命健康[1]，其中HCC是最常见也是预后最好的病理类型。目前肝癌治疗措施主要包括外科切除、肝脏移植、介入治疗、分子靶向药物治疗、中医药治疗、综合治疗等，外科肝切除仍是目前肝癌根治性治疗的最主要手段，但仍有相当大比例的患者预后不良。因此分析影响患者肝切除术后预后的相关因素，进而确立一些能够更加准确预测预后的指标，尤其是一些经济、方便、非侵袭性的指标，将有助于帮助临床工作者术前区别一些复发高风险、预后差患者，进而制定更合适且优质的个体化治疗方案，提高患者远期生存质量。目前一些研究表明某些全身炎症反应指标或全身炎症反应指数与肿瘤预后具有相关性，如Xuan ZD等[2]发现C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高的PLC患者预后相对较差，再如Siregar GA等[3]研究证明血小板与淋巴细胞之比(platelet/lymphocyte ratio，PLR)是一种炎症标志物，可作为肝癌的预后因素，PLR的增加表明宿主的炎症反应更高，并且与积极的HCC行为有关。这些全身炎症反应标志物与肿瘤的预后关系是近年的研究热点，但国内外的研究还相对较少，故本研究旨在探讨术前CPR、PLR对HCC患者行根治性切除术后的预后预测价值，为临床提供一些依据。

1 资料与方法

1.1 资料 选取2016年1月—2019年11月于右江民族医学院附属医院临床诊断HCC 345例，外科手术治疗163例，选择资料完整并初次行肝癌根治术的60例HCC患者作为研究对象。纳入标准：经手术后病理检查确诊为HCC；均行肝癌根治性切除术。排除标准：病理检查不符合HCC诊断标准病例；同时合并其他恶性肿瘤者；临床资料缺失较多，完整性较差；术前有急性感染性疾病证据；失访患者。其中男53例，女7例，年龄为30～74岁，中位年龄为48岁。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过查询本院电子病例系统，收集可能对HCC患者预后产生影响的基本信息、临床病理及生化指标进行分析。收集的信息包括：①基本信息：包括性别、年龄；②肿瘤病理情况：肿瘤大小、肿瘤数目、是否乙肝、是否肝硬化、术后病理检查是否伴有微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)、TNM 分期、巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)；③实验室检查指标：甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)值、术前1周内距术前最近一次的血液生化检查，含谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、血清白蛋白(serum albumin，Alb)、谷酰转肽酶(glutamyltransferase，GGT)、白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil)、淋巴细胞(lymphocyte)、血小板(platelet，PLT)、CRP、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)；④术后生存时间资料等。

1.2.2 随访 对纳入研究的所有病例进行随访，包括门诊随访和电话随访。随访结果为：①死于肝癌；②失访；③随访截止日期仍存活的患者。随访持续到患者死亡或随访截止日期为止，随访截止日期为2020年9月。总生存时间定义为从手术时间开始计算，至死亡时间或末次随访时间。

2 结果

2.1 病例资料分析 60例患者总生存时间为2～53个月，截止随访日期死亡例数为15例，尚有45例患者未出现本研究所关心结局。病人中感染乙肝者53例，合并肝硬化者45例，开腹手术47例，腹腔镜手术13例。

2.2 术前CRP和PLR的最佳临界值 参照患者的最终生存状态，术前CRP、PLR的最佳临界值分别为2.055、90.144，相对应的曲线下面积分别为0.638、0.588，敏感度分别为66.70%、80.00%，特异度分别为61.40%、47.70%，见图1。根据术前CRP 、PLR的最佳临界值进行分组，分为CRP低水平组(<2.055，n=32)、CRP高水平组(≥2.055，n=28)和PLR低水平组(<90.144，n=24)、PLR高水平组(≥90.144，n=36)。

图1 术前CRP和PLR临界值的ROC曲线图

2.3 术前 CRP与HCC患者各临床病理特征之间的关系对比 根据低CRP水平与高CRP水平患者的临床资料发现不同水平的CRP与患者的性别、年龄、肿瘤大小、AFP、BCLC分期、MVI、凝血酶原时间、是否复发无关联性(P>0.05)，但与TNM分期和PLR之间有关联性(P<0.05)，见表1。

表1 术前CRP与HCC患者各临床病理特征之间的关系

2.4 术前 PLR 与 HCC 患者各临床病理特征之间的关系对比 根据低PLR水平与高PLR水平患者的临床资料发现，不同水平的PLR与患者的年龄、AFP、BCLC分期、TNM分期、MVI、凝血酶原时间、是否复发无关联性(P>0.05)，但与性别、肿瘤大小和血小板数量之间有关联性(P<0.05)，见表2。

表2 术前PLR与HCC患者各临床病理特征之间的关系

2.5 不同术前 CRP、PLR 水平 HCC 患者的生存比较 比较两组间生存率，用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，见图2。用Log-Rank检验进行比较，结果显示高低CRP水平组间生存时间差异无统计学意义(χ2=2.196，P>0.05)，高低PLR水平组间生存时间差异无统计学意义(χ2=2.438，P>0.05)，见图3。

图2 不同术前CRP水平HCC患者的生存比较

图3 不同术前PLR水平HCC患者的生存比较

2.6 肝癌患者根治术后预后的单因素及多因素分析 单因素分析结果显示，肝癌患者预后与 BCLC分期、TNM分期、MVI、凝血酶原时间、肿瘤是否复发有关(P<0.05)，而与性别 、年龄、肿瘤大小、AFP水平、CRP水平、PLR水平无明显相关性(P>0.05)，其中BCLC分期、TNM分期运用Breslow方法进行检验，其余运用Log-Rank方法进行检验。对以上有统计学意义的预后因素进行多因素Cox回归分析，结果显示有MVI、PT≥13 s、肿瘤复发是肝癌预后的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 HCC患者肝癌切除预后影响因素的单因素及多因素分析

表3(续) HCC患者肝癌切除预后影响因素的单因素及多因素分析

3 讨论

近年来，肿瘤相关性炎症与肿瘤间的关系成为肿瘤研究的新方向和热点，肝癌的发生、发展及转移与慢性炎症有着密不可分的关系[4]。国内肝癌进展机制大多为：肝炎病毒感染→慢性肝炎→肝硬化→肝癌，而西方国家则主要见于大量饮酒→酒精性肝炎→肝纤维化/肝硬化→肝癌，可见炎症是肝癌形成的关键。在肝癌治疗过程中，如肝癌处于慢性炎症的状态，一方面会致使分泌的免疫因子减少，另一方面会大量耗竭肝脏多种免疫细胞，导致肝脏处于免疫抑制状态，且肿瘤细胞可释放免疫抑制因子，并表达低抗原性的异常抗原，这就造成了所谓的“免疫逃逸”现象[5]，使患者治疗效果差，预后不良。CRP是一种急性相蛋白，在机体受到炎症性刺激如微生物入侵或组织损伤等时由肝细胞合成，升高和正在升高的CRP水平都预示着不良的疾病预后，并常提示肿瘤转移散布，如果排除感染，CRP水平与疾病预后和肿瘤散布具有相关性。CRP参与肿瘤的发生、发展，对很多肿瘤疾病的评估具有重要意义，如CRP高表达于肺腺癌中，并且对于非小细胞肺癌具有很高的诊断价值，非小细胞肺癌CRP高表达组预后较差[6]；如对于结直肠癌手术患者来说，CRP升高可能表明患者复发风险高[7]；再如腹腔镜胃癌根治术的CRP水平较剖腹胃癌根治术的CRP水平低，结果腹腔镜胃癌根治术患者的术后恢复更佳[8]。PLR是一种炎症标志物，研究表明其可作为肝癌的预后因素，机制可能是由于血小板水平的升高使机体处于高凝状态，引起血流速度减慢，有利于肿瘤的转移[9-10]。本文采用ROC受试者工作曲线分析得出CRP、PLR的最佳截断点分别为2.055和90.144，根据不同截断点对患者进行分析，分析结果显示CRP、PLR与肝癌的临床病理特征相关，CRP高水平组的TNM分期更晚、PLR高水平的肿瘤直径更大。本研究发现术前低CRP水平肝癌TNM分期处在更早期，术前低PLR水平肝癌直径较小，然而单因素分析结果显示，CRP及PLR与HCC根治术术后预后无相关性，但仍从生存曲线图可以发现CRP<2.055组总体生存时间较CRP≥2.055组高，PLR<90.144组总体生存时间较PLR≥90.144组高，这与宋婷婷[11]、方旭东[12]、王盼等[13]的病例数据分析结果显示低水平组CRP、PLR总体生存时间较高水平组高一致，本文两组间对比无明显差异，考虑与样本量少有关。单因素结果显示BCLC分期、TNM分期运用Kaplan-Meier法进行生存分析后，如运用Breslow方法进行检验时，显示与患者预后具有相关性，而运用Log-Rank方法进行检验时显示与预后无相关性，这显示BCLC分期、TNM分期的早晚与患者较早期预后有关，而与中晚期预后无明显相关性。多因素分析结果显示，肿瘤微血管侵犯、PT≥13 s、肿瘤复发是影响HCC根治术术后预后的独立危险因素，预示肝癌患者在根治术术后预后可能较差，严重影响患者的生存时间。

综上所述，本研究初步表明肿瘤微血管侵犯、PT≥13 s、肿瘤复发是影响HCC根治术术后预后的独立危险因素。本研究分析结果显示术前低CRP水平肝癌TNM分期处在更早期，术前低PLR水平肝癌直径较小，但是CRP、PLR并不是影响患者生存时间的危险因素，然而Suner A等[14-15]的2篇文章均显示CRP及PLR对HCC术后预后有显著预测价值，因为其反映了肿瘤生长和侵袭性的参数值，有作为低AFP HCC患者的肿瘤标志物的潜力，然而本研究结果并不支持Suner A等[14]的研究结论，我们认为本研究基于肝细胞肝癌这一病理分型，且需为首次行肝癌根治术这一条件，范围较窄，病例数较少，且为回顾性分析，但这恰恰更能精确地说明这些影响因素的预测性。对于CRP和PLR对HCC根治术术后患者预后的预测，尚需大样本、多中心的前瞻性研究进一步证实。