运动锻炼对药物依赖者的康复效益及潜在机制

杨 管 ，张秀丽 ，2，王松涛 *

目前，药物依赖已经成为全世界关注的主要公共健康问题之一，其危害性大、波及范围广、影响力深远。药物依赖（drug dependence），又称药物成瘾（drug addiction），是指对药物的强烈渴求，针对的是一组认知、行为和生理症状群；使用者尽管明白使用成瘾物质会对其自身健康造成严重影响，但为了谋求服药后的精神效应以及避免断药而产生的痛苦，还在强制性地长期慢性或周期性地继续服用。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）已公布的数据显示，截至2017年12月，全世界每年大约有250万的人死于酗酒，至少有1 530万人存在药物滥用障碍。《2018中国禁毒报告》统计显示，我国现有药物依赖者已达250.5万人，其中新发现依赖者44.5万人，并且人数仍不断增长，复吸率也持续居高不下，同时呈现年轻化、性别多样化、学历增高化、社会影响力增大化等趋势，并在毒品滥用类型方面，合成毒品变异加快，新类型毒品不断出现。世界其他国家的毒品犯罪问题也十分严重，药物依赖患者所占比例也呈不断上升趋势（Eagleman et al.，2014）。

药物依赖者长期吸食毒品后，会使得自身的体力活动水平与以往相比大幅降低，不仅表现出体质羸弱、精神萎靡等不良症状，而且心肺功能也受到了严重损害，导致其难以适应正常的体力活动。毋庸置疑，面对药物依赖和毒品滥用问题，探寻有效的康复治疗方法一直是全世界关注的重要论题。目前，针对药物依赖者的康复治疗主要有运动锻炼疗法（Dennis et al.，2015；Wang et al.，2014）、认知行为疗法（Barrowclough et al.，2001；Woody，2010）、药物干预疗法（Peles et al.，2006；Strike et al.，2005）等，但以美沙酮和丁丙诺菲为主的药物干预疗法本身存在成瘾性，而认知行为疗法的单用效果较差，因此都存在较大弊端。尽管有研究表明，运动锻炼疗法已经成为药物依赖者临床康复治疗的主要方式，但其对药物依赖者康复效应的潜在作用机制还有待深入研究。鉴于此，本研究以正则通路为理论指导，同时结合习惯性运动，对运动锻炼干预药物依赖者的康复效益，以及力量运动和耐力运动对药物依赖者的潜在作用机制进行梳理与归纳。

1 药物依赖者的主要临床特征

有研究表明，造成药物依赖者难以摆脱毒瘾的主要原因为，在脱毒过程中个体往往容易陷入“吸毒-戒毒-复吸-再脱毒-再复吸”的恶性循环之中（Baler et al.，2006）。虽然从表面上看，复吸是造成药物依赖者难以得到有效康复以及脱毒后复吸的主要原因，然而实际上这也与药物依赖者在停药后产生严重的稽延症状，即戒断综合症存在紧密关联。研究证明，这也直接造成药物依赖者在戒断期间对毒品及其相关线索的渴求不断加重和加深，进而导致躯体依赖（physical dependence）和心理依赖（psychological dependence）的反应不断强化，最终造成复吸的状况（Jeffrey et al.，2011）。

1.1 药物依赖者的躯体依赖情况

有研究表明，药物依赖者一般连续3天食用阿片、海洛因、可卡因等成瘾性物质后即可成瘾，同时也会使得机体产生躯体依赖。随着成瘾物质使用时间的继续增加，这种躯体依赖现象会更加严重（李锦等，2012；Li et al.，2013）。从而对药物依赖者的中枢神经系统功能产生明显损害，而学习、注意力、记忆能力、判断力等方面也会急剧下降（Sofuoglu，2010；Sofuoglu et al.，2013）。此外，药物依赖者的睡眠时间与正常人相比有一定减少，食欲明显降低，身体各器官的免疫功能也迅速下降，造成机体对外界环境的适应能力降低且抵抗力不断下降，呼吸系统的疾病发病率明显高于正常人，感染病毒的机率增大，尤其是肺炎、肺结核以及艾滋病等多种传染性疾病（王东石，2015；Wang et al.，2014）。研究显示，我国吸毒人群的丙肝感染率为86.9%，感染率远超过一般人群；静脉注射吸毒也是HIV的主要感染途径之一，我国吸毒人群中HIV的感染率为60%（卢伟，2012）。

若药物依赖者一旦停止用药或者是使用药物替代疗法减少其用量时，机体会出现严重的戒断综合症，这一症状在停药后36～72 h内最为严重，甚至可能会因为无法继续用药导致身体出现代谢紊乱和心脏衰竭，进而威胁其生命安全（陆林等，2009）。尽管药物依赖者能够接受美沙酮、丁丙诺菲等药物替代疗法，在治疗期间躯体依赖症状相较于之前有所缓解，但在之后的数月内身体还是会产生一系列的痛苦感受，主要表现为失眠现象频繁且周身疼痛；身体感觉无力，纳差现象较为严重；焦虑和抑郁情况不断发生（Veilleux et al.，2010）。这也是绝大多数药物依赖者为了避免戒断症状的发生以及稽延症状的出现，不敢停止使用成瘾性物质以及被迫停药后尽快复吸以减少自身的不适症状的原因之一。由此可见，药物依赖者的体质状况普遍较差。

1.2 药物依赖者的心理依赖情况

实践证明，药物依赖者对成瘾物质心理依赖的程度要远大于自身的躯体依赖，而且心理依赖的主要影响是在于对其行为的改变，尤其是绝大多数情况下药物依赖者都无法抑制自身对成瘾性物质及其相关线索的渴求与寻觅，最终导致强迫用药（Archer et al.，2012；Wilcox et al.，2016）。研究表明，药物依赖者对成瘾性物质的依赖程度和自身的负性情绪状态有着紧密联系，会促使药物依赖者对成瘾性物质的依赖程度进一步加深，尤其是在戒断初期会有诸多戒断症状侵袭药物依赖者，如焦躁不安、快感缺失以及焦虑症状、抑郁症状和心理渴求明显增强（Darke et al.，2010）。张佳（2008）和龚斌等（2013）研究表明，大部分吸毒者在药物戒断后普遍存在稽延性戒断症状，如饱受睡眠障碍、心理障碍、身体疲劳等的困扰，对毒品产生强烈渴求并进一步强化了自身的负性情绪。尽管吸食药物后可以满足药物依赖者瞬间的记忆快感和身体愉悦，但长期后使得自身负性情绪不仅没有减少，而且越来越严重，这促使其不得不通过更多吸食成瘾性物质来满足自身消除负性情绪的需求，最终导致其始终无法彻底摆脱对药物的依赖（赵非一等，2018）。

除了表面的心理依赖外，近年WHO已经将药物成瘾界定为一种慢性脑疾病，并提出与表面的心理障碍相比，阻碍药物依赖者康复的主要因素应在脑层面，尤其是与由位于中脑腹侧被盖区内的多巴胺能神经元纤维投射到伏隔核和额叶皮质构成的奖赏环路存在密切联系（Archer et al.，2012）。研究表明，通过上调奖赏环路中的多巴胺能系统功能可以使机体产生欣快感，从而实现对此类刺激的感知、辨别和记忆（Wilcox et al.，2016），但毒品恰是能够很好模拟此类有利刺激的物质，可以通过不同机制激活奖赏环路使机体产生欣快感，从而引起成瘾（Hyman et al.，2001；Nestler，2004）。Rita等（2011）研究表明，相比于非药物依赖的健康个体或状态，药物依赖者和戒断个体的PFC活性发生改变，尤其是参与认知抑制和情感调控的功能出现紊乱，而认知功能受损正是造成药物依赖的主要原因之一。此外，还有研究表明，药物依赖者在执行控制、反应抑制、工作记忆以及持续注意等认知功能方面均表现较差（Sofuoglu，2010；Sofuoglu et al.，2013）。可见，药物依赖者不仅普遍存在焦虑和抑郁等负性情绪症状，而且对成瘾物质的渴求度较强，尤其是自身在大脑层面的认知控制能力较差等表现，都是药物依赖者在心理依赖方面的主要临床特征。

2 运动锻炼在药物依赖者中的应用现状

近年，运动锻炼有益于身心健康这一观点已经得到了广泛认可，而且规律的有氧运动和身体活动已经被WHO和美国运动医学学会（The American College of Sports Medicine，ACSM）强烈推荐为健康促进和疾病预防的有效方法，即运动是良医（Exercise is Medicine）。已有研究表明，有氧运动不仅可以有效地缓解焦虑和抑郁（Hearing et al.，2016；Wegner et al.，2014）、惊恐障碍（Gaudlitz et al.，2015）、心境烦躁不安（Fremont et al.，1987）以及认知障碍（Gomez-Pinilla et al.，2013）等心理方面的相关疾病，而且进一步研究也发现有氧运动可能是促进戒断期药物依赖者康复的重要方式，主要包括降低渴求度、改善情绪状态、减少成瘾药物使用量等方面（Zhuang et al.，2013）。基于此，相关研究开始深入探讨和揭示运动锻炼能否作为有效的治疗手段帮助药物依赖者成功摆脱毒品的困扰（Ussher et al.，2015）；有元分析和综述类研究均已指出，运动在各种药物成瘾的用药初期、成瘾期、戒断期以及复吸期间都表现出理想的干预效果（Dennis et al.，2015；Wang et al.，2014）。

2.1 急性有氧运动对药物依赖者的康复效益

有氧运动主要包括有规律的长期有氧运动和单次的急性有氧运动两种方式，而国内外研究者也对这两种干预方式在药物依赖者的康复效益方面进行了不同研究，具体内容可归纳为降低渴求度、减少负性情绪、缓解戒断症状以及减少药物使用等方面。具体来看，在降低渴求度方面，Bailey等（2011）通过招募20名阿片依赖患者分别进行1次20 min的运动锻炼，在运动后10 min和运动后即刻进行的VAS量表测试发现，依赖者的渴求度分别降低了27%和50%以上。在减少负性情绪方面，Elibero等（2011）通过招募尼古丁依赖者进行30 min的快走后发现，其负性情绪得到了有效缓解且正性情绪也得到了相应加强。Scerbo等（2010）发现，30 min的快走运动使尼古丁依赖者体内的皮质醇含量明显下降，说明有氧运动可以减缓依赖者的情绪压力。在运动干预强度方面，相对于大强度和低强度的急性有氧运动，中等强度的有氧运动对药物依赖者带来的效益更好，不仅能够降低渴求度，还可以降低戒断症状、缓解消极情绪和紧张压力，同时持续效果更为持久（Janse et al.，2013）。这一点与王东石（2015）研究相一致，均认为中等强度的急性有氧运动相对于大强度和小强度而言，更适合身体较弱的药物依赖者且能够为其带来最佳的康复效益。

2.2 长期有氧运动对药物依赖者的康复效益

在降低渴求度方面，Roessler（2010）通过打排球和壁球对大麻和阿片类药物依赖者进行3次/周且2 h/次共计6个月的运动干预后发现，成瘾者对药物及其相关线索的渴求度降低了，而且自我控制能力和自信心也得到了明显增强。Li等（2013）通过对17名海洛因依赖者进行1～2次/天且60 min/次的太极拳练习，5个月后发现，与对照组相比，太极拳练习组的戒断症状和抑郁症状均有显著的降低。在药物使用量方面，Buchowski等（2012）通过对12名大麻滥用者进行5次/周且30 min/次的中等强度跑步干预，2周后发现，药物依赖者对大麻的使用量比开始时有明显减少，并且是随着每个运动阶段呈逐渐递减的趋势。在负性情绪方面，Zhuang等（2013）利用瑜伽训练对37名女性海洛因成瘾者进行5次/周且50 min/次的训练，6个月后发现，实验组的情绪明显发生了变化，焦虑、抑郁等现象明显减少。在体质状况改善方面，Brown等（2010）对16名大麻和阿片依赖者进行3次/周且20～40 min/次的12周中等强度有氧运动后发现，药物依赖者的心肺功能有明显提升，戒断率也达到66%，且在之后的3个月随访期中也很好地维持了这种良好的康复效益。Dolezal等（2013）通过招募39名甲基苯丙胺依赖者进行持续8周且3次/周的运动锻炼，干预形式主要包括跑步等耐力训练和利用器械进行的抗阻训练等，实验结束后甲基苯丙胺依赖者的最大摄氧量能力增加了21%，腿部推举力量增加了40%，推举耐力增加了120%，腰部推举力量增加了49%，推举耐力增加了96%；体质量减轻了2%，身体脂肪含量减少了18%，脂肪重量减少了15%。

目前，我国通过运动干预对药物依赖研究最多的是上海体育学院周成林教授及其科研团队，主要采用ERP、MRI、fMRI、fNIRS等磁功能、核磁功能、功能性近红外光谱以及事件相关电位技术等，从体质健康、心理以及脑机制等层面就有氧运动与药物依赖的关系进行了较多的人体实验和动物实验（王艳秋等，2015；周成林等，2014；周跃辉等，2018）。如采用一项随机对照组设计，将63名甲基苯丙胺依赖者分为有氧运动组和正常干预组，实验组进行3次/周且30～40 min/次的12周中等强度有氧运动，主要以跑步和跳绳为主，发现12周的中等强度有氧运动能够有效控制甲基苯丙胺依赖者的体质指数，改善焦虑和抑郁等不良情绪状态，同时还提升了甲基苯丙胺依赖者的抑制能力（王东石 等，2017；Wang et al，2017）。在动物实验方面，周跃辉等（2016）通过研究在戒断期运动干预对尼古丁戒断大鼠抑制能力及其大脑α7烟碱乙酰胆碱受体蛋白表达的影响，进而探究抑制能力与尼古丁戒断大鼠CPP依赖性和nAChRs蛋白表达之间的潜在关联，研究表明，通过连续10天的中等强度跑台运动可能通过特异性上调个体大脑前额叶皮层α7 nAChRs蛋白表达，进而增强尼古丁戒断大鼠的行为抑制能力并降低其对尼古丁的依赖性。由此可见，无论是急性有氧运动还是长期有氧运动，都能对药物依赖者的渴求度、戒断症状、药物使用量、负性情绪以及个体大脑层面的认知能力等方面产生较理想的实际干预效果。

2.3 小结

无论是短期有氧运动还是长期有氧运动，都可以对药物依赖者的体质健康、戒断症状、不良情绪以及对药物的渴求度等产生良好效益，尤其是以中等强度的有氧运动最为适宜（周成林，2017；周成林等，2014）。王莹莹等（2014）将久坐大学生随机分成3个不同强度的急性有氧运动组和1个阅读控制组，通过行为数据和ERP数据探讨不同强度急性运动与抑制能力的剂量关系得出急性有氧运动强度与抑制能力呈倒U型曲线关系，而且中等强度急性有氧运动能够明显提高个体的认知加工效率，同时也诱发了最佳唤醒水平。与此同时，这也在Mcmorris等（2012）元分析的研究中得到印证，相对于小强度和大强度，中等强度运动可以给个体的认知能力带来最佳效益。

3 运动锻炼干预药物依赖者的潜在机制

内稳态是生命科学的经典理论，而Liu等（2014a，2014b）在此基础之上将稳定内环境的内稳态发展为稳定功能的功能内稳态（function-specific homeostasis，FSH）。

研究证明，功能内稳态是维持功能稳定的负反馈机制（Liu et al.，2014a，2014b）。根据功能内稳态，可以将功能精细分为处于FSH的正则功能和远离FSH的失调功能，分别对应功能剂量关系中平台部分及其两边的上升和下降区间，而习惯性靶组织的正则功能可以通过细胞因子建立全身的正则通路（normal signal transduction pathway，NPs）。正则通路理论认为，机体最强正则功能靶组织的正则通路是通过细胞因子扩散建立全身细胞的正则通路，而细胞内唯一的功能特异性信转导通路被称为正则通路（Levy et al.，2010）。

根据正则通路理论，Liu等（2014a，2014b）认为，习惯性力量运动可以通过力量运动特异的信号转导通路IGF1PI3KAktmTOR增强肌肉蛋白质合成。有研究表明，运动是通过IGF1Akt/mTOR这条通路促进骨骼肌中的蛋白质合成，使肌纤维增粗（Drummond et al.，2010；Phillips，2014）。此外，正则通路理论也提出习惯性耐力运动即有氧运动可以通过耐力运动特异的信号转导通路AMPK/PGC-1α提高线粒体活性。但有研究也表明，运动锻炼是通过AMPK/PGC-1α通路促进线粒体的生物发生，使肌肉中的线粒体数量增多（Hood et al.，2016；Konopka et al.，2014）。

Hawley等（2014）的研究表明，耐力运动（有氧运动）和抗阻运动（力量运动）对人体的积极效益也主要是通过AMPK和mTOR这两条通路来实现的；前者可以促进线粒体的生物发生，包括提高线粒体活性、增加线粒体数量，而后者可以促使骨骼肌中的蛋白质合成增加，使得肌纤维增大、增粗，从而引起骨骼肌质量的增加。根据Liu等（2014a）研究表明，正则通路依赖于习惯性运动水平，只有当这种有氧运动或抗阻运动的水平达到一定程度时才可以激活体内的这条正则通路。因此，在正则通路机制中AMPK/PGC-1α途径代表的是习惯性耐力训练或有氧运动（eNP），用于增加相关骨骼肌中线粒体的数量；而IGF-1/mTOR途径代表的则是习惯性力量训练或抗阻运动（sNP）加相关的骨骼肌质量。

运动锻炼对人体产生积极效益并不是一蹴而就的，而是需要长期坚持并合理锻炼的基础上才能发挥出最大效益，二者缺一不可。因此，无论是有氧运动，抑或是抗阻运动，都需要个体形成习惯性活动后才能使得由AMPK/PGC-1α介导的耐力运动信号转导通路和由IGF1-PI3KAkt-mTOR介导的力量运动信号转导通路得以持续发挥其自身的积极效应，如此才能使运动锻炼对药物依赖者产生的康复效益得到进一步增强并持久稳固，使运动锻炼对药物依赖者的临床干预效果达到最大化和最优化。

由于长期吸食成瘾物质，导致药物依赖者大脑内部的奖赏环路严重受损，认知功能下降明显，尤其是执行功能受到严重损害，较差的抑制控制能力使得自身无法控制对成瘾物质的渴求并不断陷入复吸的困境中。根据美国国家药物滥用研究所和美国国立卫生研究院经过长期的人体实验和动物实验，提出了药物依赖的神经环路模型。该理论模型认为，大脑内部存在4个相互重叠又各自独立的成瘾环路，即认知控制环路（位于前额叶皮层和前扣带回脑区，负责认知控制并参与药物渴求的调控区域）、奖赏环路（位于伏隔核和腹侧苍白球，负责参与奖赏和愉悦的调节区域）、动机环路（位于眶额叶皮层，负责参与动机、内驱力和效价的调节区域）和记忆与学习环路（位于杏仁核和海马，负责学习、记忆及其相关功能的调节区域），然而，长期的药物滥用会导致位于海马和杏仁核的记忆与学习环路的病理性损伤，从而强化位于伏隔核和腹侧苍白球的奖赏环路，同时进一步削弱位于前额叶皮层和前扣带回脑区的认知控制环路所起的抑制控制能力，最终使得药物依赖个体自身注意力偏向药物及其相关线索，进而诱发冲动性、强迫性以及不顾后果的用药动机（Baler et al.，2006；Goldstein et al.，2011；Volkow et al.，2003）。可见，正是由于药物依赖者个体大脑内的奖赏环路紊乱，导致自身的认知功能受到极大损害，打破了原来正常的内部运行机制，进而给药物依赖者的戒断康复带来诸多困扰。

由此可见，从功能内稳态的角度来看，实际上阻碍药物依赖者难以康复的主要原因在于其大脑内部原来正常的环路运行机制遭到破坏，使得各个环路相互之间的相互连接和制约作用出现了病理性损伤。因此，要从根源上对药物依赖者进行康复，就应该恢复紊乱的环路运动机制。功能内稳态就是维持功能稳定的负反馈机制。根据功能内稳态可以将其功能精细分为处于FSH的正则功能和远离FSH的失调功能，而习惯性靶组织的正则功能可以通过细胞因子建立全身的正则通路（NPs）。对于药物依赖者受损的认知功能和紊乱的环路运行机制而言，需要通过建立和维持稳定的正则通路，进而不断修复紊乱的环路运行机制，恢复受损的认知功能，才能从根本上解决药物依赖者无法彻底康复的难题。与此同时，根据正则通路理论，药物依赖者进行运动锻炼后必须要长期坚持并形成良好习惯，才能有效激活由AMPK/PGC-1α介导的耐力运动信号转导通路和由IGF1-PI3K-Akt-mTOR介导的力量运动信号转导通路，进而通过细胞因子扩散建立全身细胞的正则通路，逐渐修复药物依赖者受损的伏隔核、海马、前额叶皮层、眶额叶皮层以及前扣带回、基底神经节等与个体认知控制相关的核心脑区，使得4个环路之间的运行机制逐渐恢复至正常状况，才能从根本上解决长期以来药物依赖者无法彻底康复的现实窘境。

研究表明，通过有氧运动锻炼可以促使机体产生内源性的阿片肽，逐渐修复药物依赖者受损的认知控制能力，进而起到重塑神经通路，增强其对药物渴求的抑制能力，从而获得较好的康复效果（周成林等，2014；Gomez et al.，2013）。有研究表明，耐力运动提高机体脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）释放水平，进而通过调节突触可塑性并进一步诱导药物依赖者大脑内的奖赏系统产生生理学和形态学方面的改变，使得其认知功能得到恢复和提高，最终起到抑制对成瘾物质的渴求以及预防复吸发生的重要作用（董进霞，2017；Grimm et al.，2003）。还有研究表明，有氧运动作为一种外源性刺激能够对个体的中枢神经细胞产生相应作用，这主要是与cAMP反应蛋白结合（cAMP response element binding protein，CREB），即CREB调节与内源性阿片肽类似的BDNF释放和基因转录有关；而且BDNF在个体海马中主要作用于内分泌水平，从而使得运动锻炼能够有效增强内源性阿片肽类的神经性营养因子的基因转录，以达到代替成瘾性药物在药物依赖者大脑内产生的愉悦感的重要作用（Goelho et al.，2013；Heyman et al.，2012）。此外，通过长期运动锻炼还可以促进机体不断释放β-内啡肽、肾上腺素和去甲肾上腺素、5-羟色胺以及多巴胺等神经递质，这些化学物质在激活药物依赖者大脑奖赏通路中扮演着重要角色，尤其是多巴胺可以促使机体产生欣快感，进而起到机体对外源性成瘾物质的渴求并有效降低复吸（赵非一等，2018；周成林等，2014）。这些内源性神经递质的释放增加，也可以有效降低和减少药物依赖者的负性情绪，如降低焦虑和减少抑郁，改善其心境状态，使其心理健康水平得到有效提升，在一地程度上也起到抑制对成瘾物质的渴求和减少复吸倾向的产生等重要作用（王东石 等，2017；Carek et al.，2011）。

4 结语

目前，运动锻炼对药物依赖者的康复效益已经得到了广泛认可和普遍接受。无论是急性有氧运动，抑或是长期有氧运动，都能对药物依赖者在躯体和心理方面产生较为理想的干预效果。但从正则通路和习惯性运动角度来看，习惯性有氧运动干预药物依赖者的作用机制主要是通过耐力运动特异的信号转导通路，即AMPK/PGC-1α提高线粒体活性来起到改善和促进药物依赖者身心健康的积极效益。与此同时，习惯性力量运动可以通过力量运动特异的信号转导通路，即IGF1-PI3K-Akt-mTOR增强肌肉蛋白质合成，进而起到改善和促进药物依赖者身心健康的重要作用。目前，鲜见通过抗阻运动即习惯性力量运动对药物依赖者进行干预的临床实践，今后需要通过更多的实验干预来进一步确定由习惯性力量运动特异的信号转导通路的科学性与可靠性。