复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病的疗效及安全性Meta分析*

杨 彤，刘学伟，李建伟，许孟月，冯 磊

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；3.中国中医科学院，北京 100700）

银屑病（psoriasis）是一种慢性炎症性皮肤病，皮损表现为瘙痒性红斑，数层银白色鳞屑覆于其上，剥去表层鳞屑可见半透明薄膜并伴随筛状出血点，皮损局限或广泛，部分患者可见皮损部灼热、疼痛。据2016年世界卫生组织（WHO）报告：全球范围内的银屑病患病率为0.09%～11.43%[1]，而我国已达到0.47%[2]，且仍表现为持续增高的趋势，实际患病人数可达600万以上。

银屑病的发病机制与免疫、遗传、内分泌、感染等因素相关，病因复杂，缺少一致性治疗方案。根据治疗指南与共识，当前治疗主要针对患者病情的轻重采取对应的局部或系统治疗[3]。西医治疗以生物制剂、维A酸类、免疫抑制剂等为主，但具有较多潜在不良反应，停药后易复发，临床使用过程中存在较多风险[4-5]，局限了其使用范围。与此同时，中医学以其独立的辨证、诊治系统，近年来在银屑病防治过程中起到了重要作用。中医治疗银屑病多从“血”论治，风邪外束，热毒内蕴，燔灼气血则外发为皮疹。复方青黛胶囊（丸）具有凉血解毒、清热消斑、祛风止痒的功效，治疗本病临床疗效显著，不良反应较小。因此复方青黛胶囊（丸）被广泛应用于寻常型银屑病血热证的治疗[6]。但由于该药相关研究规模较小，结论存在争议，需要更科学地评估其疗效及安全性。因此，本研究采用Meta分析方法试图科学地评估复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病的疗效及不良反应，旨在为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：随机对照试验（RCT），文献语种要求中文或英文。（2）研究对象：受试者符合寻常型银屑病血热证辨证标准。具体诊断标准参考《临床皮肤病学》[7]拟定。（3）干预措施：治疗组给予复方青黛胶囊(丸)或联合其他治疗，对照组给予其他常规治疗药物或安慰剂治疗，余治疗措施相同。（4）结局指标：①总有效率；②PASI评分；③不良反应发生情况。疗效判定分为治愈、显效及无效。由于各研究间结局指标存在一定差异，为便于统计，定义皮损全部消退，可遗留部分色素沉着，治疗指数≥90%为治愈；皮损部位改善明显，治疗指数60%～90%为显效；皮损基本无改善，治疗指数＜60%为无效。

1.2 排除标准（1）病例报告、会议文件、综述、回顾性调查；（2）重复文献；（3）研究数据不完整或结论效应不准确的文献；（4）试验方案不合理的研究。

1.3 文献检索 通过主题词与自由词检索相结合的方法分别检索万方、中国知网、维普、Cochrane Library、PubMed、Embase等数据库，收集有关复方青黛胶囊（丸）或联合其他疗法治疗寻常型银屑病的RCT文献，检索时间截至2020年3月1日。（1）中文检索词：“白疕”“银屑病”“复方青黛胶囊”及“复方青黛丸”。（2）英文检索词：“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”“Psoriases”。

1.4 文献筛查 由2名研究人员根据纳入与排除标准，有序进行文献筛选、数据提炼与交叉核查，过程独立进行。分别提取符合选择标准的研究作者、文献发表时间，以及干预措施、样本量与结局指标等，整理至资料登记表格。如过程中出现意见分歧由2位研究人员共同商讨决定，必要时征询第三方或原作者意见。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行数据统计与分析。计数资料选取比值比（OR）与95%CI表达，计量资料采用均数差（MD）与95%CI表达。对于纳入试验进行异质性检验，若I2＜50%，P＞0.1，即各研究间存在统计学同质性，则运用固定效应模型进行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.1，即各研究间存在一定异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并且需分析其异质性来源，必要时进一步亚组分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据关键词于数据库中初步筛选出文献186篇，按照纳入与排除标准，经过查重，浏览标题与摘要后筛得文献15篇。继续阅读全文，根据研究对象需符合寻常型银屑病血热证等的纳入标准，最终纳入相关文献7篇[8-14]，共620例患者，试验组324例，对照组296例。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2文献基本特征与质量评价7项研究中，两组受试者基础信息均衡，具有可比性。纳入研究均采用随机化分组，其中3项研究[9,12,14]提及了具体的随机分配方法，但未描述分配隐藏、盲法及盲法结果的评估。纳入研究的具体信息见表1，风险偏倚评估见图2～3。

表1 纳入研究的基本信息

图2 风险偏倚评估图

图3 风险偏倚评估汇总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率比较7项研究[8-14]均报告了总有效率，共涉及620例患者，以总有效率（总显效率+总治愈率）为疗效指标。纳入研究间存在同质性（I2＜42%，P=0.11)，选择固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，即临床中使用常规疗法联合复方青黛胶囊治疗寻常性银屑病的疗效较好。（见图4）

图4 总有效率比较的森林图

2.3.2 PASI评分比较4项研究[8，11-12，14]报告了PASI评分，纳入研究存在异质性（I2=64%，P=0.04），故选用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组患者PASI评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.000 3]。（见图5）

图5 PASI评分比较的森林图

2.3.3 其他结局指标比较 （1）不良反应发生率：纳入文献中有1项研究[13]记录了不良反应发生率，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。4项研究[8-10,12]描述了不良反应，但未进一步分析。（2）复发率：1项研究[8]记录了试验组复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）TNF-α、IL-17与IL-23水平：有2项研究[13-14]表明治疗后两组患者IL-17与IL-23的水平均明显降低，试验组下降幅度更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。1项研究[13]表明治疗后试验组患者血清TNF-α水平降低（P＜0.05），且下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（4）JAK3基因表达量：1项研究[14]表明治疗后试验组JAK3表达量明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（5）血液流变学：1项研究[11]表明，治疗后，试验组和对照组全血黏度、红细胞比容、血浆黏度较治疗前降低，且试验组下降幅度更大。说明复方青黛胶囊有益于银屑病患者改善血液的高凝状态，降低患者的血液黏度和血细胞比容。

2.3.4 敏感性分析 在总有效率的合并分析中，陈红等[10]的研究权重最大且偏离最大，剔除该研究数据后对原始数据进行整合，再次通过敏感性分析进行评价，结果显示：OR=2.62，95%CI（1.75，3.94），P＜0.000 01，异质性明显降低（P=0.62，I2=0%）。在PASI评分的合并分析中，剔除权重最大的相关试验数据，异质性出现明显降低（P=0.31，I2=14%)，继选用固定效应模型（FEM），整合数据显示：MD=-2.23，95%CI（-3.02，-1.44），P＜0.000 01。上述分析结果在剔除相关研究后合并效应量的变化较不明显，不足以推翻原有结论，这表明Meta分析结果具有相对稳定性，具备临床可信度。

2.3.5 发表偏倚分析 通过绘制漏斗图对纳入的7篇文献进行偏倚分析，纳入试验数据对称性一般，提示存在发表偏倚可能。（见图6）

图6 有效率的漏斗图

2.3.6 安全性评价 纳入研究中共计5篇描述了不良反应内容。其中4篇文献[9-10，12-13]中试验组部分患者出现了间断性胃部不适，轻度恶心，食欲下降，大便次数增加。其中2篇文献[8，12]中试验组部分患者在观察期间出现了唇部干燥、脱皮、血脂升高的症状，两组不良反应发生率差异无统计学意义，相关的研究中治疗手段均叠加了阿维A胶囊，且上述不良反应均为阿维A胶囊的常见不良反应，故考虑为阿维A胶囊导致。

3 讨 论

银屑病又名”白疕”。对于其病因病机，历代医家从不同的角度进行论述，《医学入门》言“疥癣皆血分燥热”[15]；《外科大成》指出银屑病是“由风邪客于皮肤，血燥不能营养”[16]所致；《圣济总录》也载有：“其病得之风湿客于腠理，搏于气血，气血痞涩”[17]，而近现代论治银屑病的思路聚焦于从”血”论治，主张外感邪毒，入里化热，闭塞经络，涩而不畅，继而瘀毒外发形之如红斑。加之燥邪伤阴，失于濡润，故见层叠鳞屑。赵炳南等[18]提出可分别从血热、血瘀、血燥论治。而卢传坚等[19]经统计发现，银屑病中血热证占比最大，约为32.86%，血热证被认为是银屑病的最主要证型，故清热凉血之剂的应用在银屑病的截断与转归中尤为重要[20-21]。

复方青黛胶囊（丸）具有凉血解毒、清热消斑的功效。其中，土茯苓具有一定调节免疫的作用[22]，青黛可促进角质细胞的凋亡[23]，干预白细胞介素-17（IL-17）的分泌[24]。银屑病作为一种免疫介导疾病，如树突状细胞及中性粒细胞等相互作用形成了系统的致病网络[25]。其中，皮肤中的T细胞和细胞因子IL-17、IL-23与TNF被视为免疫系统在其发病过程中的重要因素[26]。临床也可通过监测血清hs-CRP及PA水平对银屑病进行炎症状态的评估[27]。同时，有研究发现患者的全血黏度、纤维蛋白原、红细胞比容等指标明显升高[28]。药理学研究显示，银屑病患者服用复方青黛胶囊后C-myc的表达水平显著降低[29]，同时复方青黛胶囊可改善银屑病患者细胞角化不全现象，抑制病原微生物，调节机体微循环，进一步激活细胞免疫功能的同时还可改善患者血流变指标。

基于以上观点，本研究评估了复方青黛胶囊（丸）在银屑病临床施治过程中的有效率及安全性，旨在为临床提供可信的循证医学证据。此次分析共纳入7项研究，结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，试验组患者PASI评分低于对照组[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.0003]。试验组患者血流变相关指标、复发率、JAK3基因表达水平、TNF-α、IL-17与IL-23水平较对照组的改善情况有显著提高。不良反应报告不充分，差异无统计学意义。结果提示复方青黛胶囊（丸）在寻常型银屑病的临床应用中疗效确切，服用过程可能会出现胃部不适、轻度恶心、大便次数增加等消化道症状，但当前数据不具有统计学意义。

本研究存在的不足：（1）漏斗图不对称，表明纳入研究中存在发表偏倚。（2）纳入文献质量评价较低，存在不同程度的选择、实施、报告等偏倚问题，其中6篇文献未对详细的试验随机化分配方法及盲法进行记录，缺乏更为严谨的高质量、大样本的随机双盲试验数据证实。（3）纳入文献对于结局指标和不良反应的标准不完全统一，是导致数据记录出现偏差的可能来源。（4）纳入研究普遍缺少后期随访及复发率等远期疗效观察，无法为药物疗效观察提供更全面的数据。