扶正抗癌方联合TACE、3-DCRT治疗原发性肝癌的疗效观察*

闫瑞娟，李京涛，魏海梁，闫曙光，惠 毅，李 倩，常占杰

（1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000）

原发性肝癌在我国肿瘤致死病因中居第二位[1-2]。其主要包括肝内胆管癌（ICC）、肝细胞癌（HCC）及HCC-ICC混合型，其中HCC占85%～90%。本研究中的肝癌为HCC，其患者大多有肝硬化基础疾病，且临床确诊时常常为中晚期，故而70%的HCC患者不能行根治性手术治疗[3-4]。目前临床中对于不能手术的肝癌患者强调综合治疗模式，肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是姑息疗法中最常用的治疗方式之一[3]，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）与常规二维放疗技术相比，是基于高清晰度的CT、MRI等图像的定位、计划、照射等一体化的基础之上，依据肿瘤形状进行放射治疗，能够使靶区剂量提高的同时有效减少其他正常肝组织受到的放射剂量，对于肝癌瘤体的控制具有较好效果[5]。中医药对改善原发性肝癌患者临床症状、提高生活质量及延长生存期具有较好优势[3，6]。本研究应用扶正抗癌方联合TACE、3-DCRT治疗原发性肝癌患者，观察其临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[7]中肝癌的病理诊断规范及临床诊断标准。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中原发性肝癌脾虚证辨证标准拟定。主症：（1）神疲乏力；（2）脘腹胀满；（3）纳呆食少；（4）胁下痞块。次症：（1）少气懒言；（2）口黏不欲饮；（3）恶心呕吐；（4）大便稀溏；（5）舌淡或边有齿痕，苔薄白，脉弦细或濡。凡具备4项主症或包括“神疲乏力”在内的3项主症加2项次症者（舌脉另计），即辨证为本证。

1.2 纳入标准（1）符合西医诊断及中医辨证标准；（2）年龄18～75岁；（3）无法或拒绝手术切除者；（4）符合介入及介入后放疗适应证者；（5）无重要器官的功能损害，无明显骨髓抑制；（6）Child-Pugh分级为A级或B级；（7）生活质量评分标准Karnofsky评分＞60分；（8）自愿参加本研究，依从性好，并签署知情同意书者。

1.3 排除标准（1）继发性肝癌；（2）有肝外或远处转移；（3）有介入、放疗禁忌证者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）因其他疾病而无法完成整个治疗计划者。

1.4 研究对象 本研究通过陕西中医药大学附属医院伦理审查（SZFYIEC-PJ-KY-2016年第[24]号）。收集2017年1月至2018年12月在陕西中医药大学附属医院肝病一科住院确诊为原发性肝癌的患者50例，随机分为两组，每组25例。

1.5 治疗方法

1.5.1 西医治疗（1）肝动脉化疗栓塞术（TACE）：患者仰卧位，采取Seldinger法，从右侧股动脉穿刺插管，行肝动脉造影后将导管送至靶动脉，注入稀释后化疗药物，然后注入碘化油等栓塞，封堵器封堵穿刺部位。化疗药物：表阿霉素50 mg，5-氟尿嘧啶1 000 mg，洛铂50 mg。（2）三维适形放疗（3-DCRT）：通过CT图像的精确定位，获得肿瘤临床靶体积、大体肿瘤体积及计划靶体积，根据肿瘤形状采取共面等中心照射，以计划靶体积为中心，使90%等剂量线完全覆盖计划靶体积，涉及的重要脏器、剂量控制在TD5/5的安全范围之中。平均放疗剂量40～55 Gy，4～8 Gy/次，时长2.5～3.5周，次数8～11次。照射剂量需依据患者受照射体积相应变化。

1.5.2 中医治疗 扶正抗癌方：党参20 g，白术15 g，茯苓15 g，炙甘草10 g，陈皮15 g，柴胡10 g，枳壳10 g，郁金12 g，丹参20 g，半枝莲20 g，白花蛇舌草20 g。水煎取药液400 mL分早晚2次空腹温服。中药液由陕西中医药大学附属医院制剂室制备。

1.5.3 分组治疗方案（1）治疗组：扶正抗癌方联合TACE、3-DCRT治 疗。在 行TACE的 第1天 开 始 服 用 中 药，直 至3-DCRT结束后14 d。（2）对照组：TACE、3-DCRT治疗。TACE、3-DCRT分别在我院介入科、放疗科完成。

1.6 观察指标 治疗前和治疗结束后4周分别评估患者实体瘤大小、生活质量评分标准Karnofsky评分、细胞免疫功能、毒副反应及生存率。影像学检查均以上腹部MRI为标准。

1.7 疗效标准 近期疗效参照WHO实体瘤疗效评价标准[9]拟定。完全缓解（CR）：实体瘤完全消失；部分缓解（PR）：实体瘤缩小≥50%；稳定（SD）：实体瘤缩小＜50%或增大＜25%；进展（PD）：实体瘤增大≥25%或出现新发病灶。有效为CR+PR。

1.8 随访 根据患者治疗前后MRI、CT等影像学记录，电话随访等，生存期的起点时间为其首次接受治疗时间，终点时间是死亡时间或末次随访仍存活时间。末次随访时间是2018年12月1日，随访率100%。

1.9 统计学方法 应用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料以“均数±标准差”（±s）表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者近期疗效比较 两组均无CR病例，治疗组有效率为56.00%（14/25），对照组有效率为40.00%（10/25）。治疗组有效率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=1.552，P=0.460＞0.05）。（见表2）

表2 两组患者近期疗效比较（例）

2.3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较 治疗前两组患者Karnofsky评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05)；治疗结束后4周，治疗组患者Karnofsky评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗结束后4周，两组患者Karnofsky评分比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后Karnofsky评分比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗结束后4周 t P治疗组 25 71.60±8.51 83.60±6.38 5.644 0.000对照组25 72.80±7.37 76.40±9.07 1.540 0.130 t-0.533 3.246 P 0.596 0.002

2.4 两组患者治疗前后T细胞亚群比较 治疗前两组患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗结束后4周，治疗组患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后CD3+CD4+/CD3+CD8+与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗结束后4周，治疗组患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后T细胞亚群比较（±s）

表4 两组患者治疗前后T细胞亚群比较（±s）

CD3+CD4+（%） CD3+CD8+（%） CD3+CD4+/CD3+CD8+治疗前 治疗结束后4周t P 治疗前 治疗结束后4周t P 治疗前 治疗结束后4周t P治疗组25 33.35±6.16 33.88±7.97-0.260 0.796 32.81±6.91 29.85±6.69 1.537 0.131 1.05±0.24 1.21±0.45-1.608 0.114对照组25 34.46±7.77 25.65±5.78 4.631 0.000 31.26±4.24 26.68±4.05 4.631 0.000 1.11±0.25 0.98±0.25 1.874 0.067 t-0.556 4.250 0.953 2.030 -0.943 2.245 P 0.581 0.000 0.345 0.048 0.350 0.029组别 例数

2.5 毒副反应 两组不良反应主要有恶心呕吐、发热、腹痛、腹水等，其中治疗组恶心呕吐、腹水、腹痛发生率低于对照组。两组恶心呕吐、腹痛发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应如发热、腹水发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表5）

表5 两组不良反应发生率比较 [例(%)]

2.6 生存率 治疗结束后根据随访结果，治疗组0.5年、1年生存率分别为100.00%（25/25）、88.00%（22/25），对照组0.5年、1年生存率分别为92.00%（23/25）、76.00%（19/25）。治疗后治疗组0.5年、1年的生存率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表6）

表6 两组生存率比较[例(%)]

3 讨 论

我国是肝癌的高发地区之一，近年来其发病率在局部地区仍有上升趋势[10]，因其临床表现隐匿，确诊时只有30%左右的肝癌患者可以接受手术治疗。因肝癌是血供丰富的肿瘤，血供多来自于门静脉，所以易经其播散，所以复发率超过了55%[11]。TACE目前是姑息疗法中最常用的方法之一，但是因治疗后病灶的完全坏死率较低[11]，反复多次治疗的同时有可能进一步损害肝功能从而加重肝硬化，相当一部分HCC患者也会死于肝硬化的相关并发症，如消化道出血等。而TACE联合3-DCRT具有协同作用，如：放疗可抑制TACE术后仍存活的癌细胞，尤其是门静脉血供比较好的癌细胞；同时TACE治疗中所用的化疗药物具有放射增敏作用，经TACE治疗后残存癌细胞进入增殖期，乏氧细胞再氧合，有助于提高癌细胞的放射敏感性；其次经TACE肿瘤缩小后有利于缩小手术的放射野。两者联合虽具有诸多协同作用，但MENG M B等[12]对1996—2008年发表的文章进行回顾性分析发现，TACE联合放疗组的胃肠道反应及肝毒性比单纯TACE有所增加。所以无论是TACE中应用化疗药物还是3-DCRT中的骨髓抑制、消化道反应、放射性肝损伤均威胁着中晚期肝癌患者的生活质量及生存率，故我们探索的关键在于生活质量的提高及生存期的延长。

《金匮要略》：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。脾为后天之本，是气血生化之源泉，肝癌在发生、发展、治疗过程中必然会损伤正气，肝木克脾土，脾虚而肝乘，所以治疗中应以顾护脾胃为要，肝脾同治，扶正抗癌，气血化生才能有源，正气得补，则祛邪外出。扶正抗癌方为我院肝病中心治疗肝癌的有效验方，该方以益气健脾的基础方四君子汤化裁。方中党参益气健脾，白术健脾燥湿，两者相须，增益气健脾之力；茯苓、陈皮、枳壳行气渗湿，柴胡、郁金疏肝解郁；佐以白花蛇舌草、半枝莲、丹参清热解毒，活血化瘀；使以炙甘草益气和中，调和诸药。纵观全方，其重在顾护中焦脾胃，同时柔肝解毒，行气化瘀。施胜英等[13]研究表明，加味四君子汤（四君子汤加石斛、半枝莲）含药血清处理体外培养的肝癌细胞，能抑制其增殖并诱导凋亡。陈晨等[14]探讨了白花蛇舌草治疗肝癌的机制，发现其可提高荷瘤小鼠体内IgM、IgG等分泌水平，降低AFP含量，增强细胞及体液免疫功能。赵河通等[15]对近年来中药复方治疗肝癌的临床研究进行综述，认为中药复方对于改善原发性肝癌患者出现的发热、黄疸、腹痛、腹水等症状具有明显优势。宁雪坚等[16]运用软肝利胆汤加TACE联合3-DCRT为治疗组，对照组为单纯TACE联合3-DCRT，结果显示治疗组患者生存质量、躯体功能、心理状态显著优于对照组。

本研究中以扶正抗癌方联合TACE、3-DCRT治疗原发性肝癌，治疗组患者改善Karnofsky评分、T淋巴细胞亚群（CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+）方面优于对照组（P＜0.05）；在毒副反应方面，治疗组恶心呕吐、腹水、腹痛发生率低于对照组，其中恶心呕吐、腹痛发生率的差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组近期疗效的有效率、生存率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗结束后4周，治疗组患者Karnofsky评分高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗结束后4周，治疗组患者CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD4+/CD3+CD8+与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗后CD3+CD4+、CD3+CD8+均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

本研究结果表明，扶正抗癌方联合TACE及3-DCRT可有效提高原发性肝癌患者的生活质量，改善TACE、3-DCRT引起的细胞免疫抑制，延长生存期，减少不良反应的发生，提示中医药在原发性肝癌的非手术治疗中，具有显著优势，且安全可靠，而长期生存率等方面有待进一步研究。