复方三七通脉方治疗高血压早期肾损害伴颈动脉粥样硬化的临床研究*

徐盛颖，王道成，王国平，孙友胜，王月琴，汪满意，马小东，薛 刚，屈长宏，鲁月凤，殷 俊

（1.扬州大学，江苏 扬州 225009；2.扬州大学临床中医学院，江苏 扬州 225009）

高血压肾损害、颈动脉粥样硬化（斑块）是高血压病的主要并发症。研究表明，终末期肾病患者约24%是由高血压肾损害导致，且高血压病患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）及尿微量白蛋白（UmALB）水平是心血管事件的独立危险因素[1]。目前现代医学对于高血压肾损害同时伴颈动脉粥样硬化尚缺乏针对性治疗，远期疗效亦不理想，副反应较多[2-3]，寻找安全有效的方法已经成为全球关注的焦点[4]。研究表明，中医药具有较高的安全性及相对较好的疗效[5-6]。本研究拟探讨复方三七通脉方治疗高血压早期肾损害伴颈动脉粥样硬化的临床效果，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准（1）高血压诊断参照《中国高血压防治指南2010》[7]制定的高血压诊断标准：在未使用降压药物的情况下，诊室收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）≥90 mm Hg。（2）早期肾损害诊断参照《肾脏病学》[8]制定：血肌酐、尿素氮和尿常规正常，尿β2微球蛋白（β2-MG）、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、血胱抑素C（CysC）指标之一升高，或UmALB与Cr比值（UACR），男性≥2.5 g/mol，女性≥3.1 g/mol。（3）颈动脉粥样硬化的诊断参照《血管超声检查指南》[9]：IMT≥1.0 mm为IMT增 厚；IMT≥1.2 mm时，为动脉粥样硬化斑块形成；斑块大小：斑块数目多时选择测量最大的斑块，长（mm）×厚（mm）。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]辨证为阴虚阳亢，痰瘀痹阻证。主症：眩晕，头痛，腰酸，膝软，五心烦热，夜尿频。次症：心悸，失眠，耳鸣，健忘。舌质暗红苔腻，舌底脉络迂曲，脉弦细或涩。

1.2 纳入标准（1）年龄40～70岁；（2）符合高血压早期肾损害诊断标准者；（3）符合颈动脉粥样硬化诊断标准者；（4）中医辨证为阴虚阳亢，痰瘀痹阻证；（5）停用其他降压、抗凝等药物2周以上；（6）没有过敏史；（7）能够配合进行药物治疗及相关检查的患者；（8）签署知情同意书者。

1.3 排除标准（1）既往明确对本试验研究中某种药物过敏的患者；（2）妊娠期及哺乳期的患者；（3）心、肝、肾等脏器功能不全的患者；（4）近4周内有手术治疗及有出血倾向的患者；（5）有精神疾病的患者；（6）因各种原因不能停用原抗凝药物或不能配合治疗及相关检查的患者。

1.4 研究对象 收集2018年7月至2020年6月扬州大学临床中医学院（扬州市中医院）心内科住院或门诊就诊的高血压病患者，选择符合纳入标准的高血压早期肾损害伴颈动脉粥样硬化且中医辨证为阴虚阳亢，痰瘀痹阻证的患者60例，按就诊顺序以随机数字表法随机分成对照组、治疗组各30例。本研究经医院医学伦理委员会审核，伦理审查批号：2018伦审第（5）号。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予复方缬沙坦氨氯地平片（瑞士诺华制药有限公司，规格：每片含缬沙坦80 mg、氨氯地平5 mg）口服，1片/次，1次/d；辛伐他汀片（杭州默沙东制药有限公司，规格：20 mg/片）口服，1片/次，1次/d。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上加用复方三七通脉方口服，方药组成：熟地黄15 g，芡实30 g，天麻10 g，法半夏10 g，白术10 g，三七粉3 g（冲服），虎杖15 g，川牛膝15 g。上述方药由扬州市中医院中药制剂室统一标准下煎煮，1剂/d，浓缩至400 mL，分早晚2次温服，200 mL/次。

两组均治疗4个月后观察疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]评定，中医证候按无、轻、中、重分为4级，主症（眩晕、头痛、腰酸、膝软、五心烦热）分别记0、2、4、6分，次症（心悸、失眠、耳鸣、健忘）分别记0、1、2、3分，于治疗前后各评价1次。

1.6.2 动态血压及夜尿次数 治疗前1 d及治疗结束后1 d，佩戴无创动态血压仪24 h，每半小时自动测量并记录血压，由心内科医师分析24 h平均收缩压、舒张压并计算血压变异性。记录治疗前后夜尿次数。

1.6.3 生化指标（1）CysC：分别于治疗前后取患者静脉血5 mL，取血清，采用免疫比浊法检测，试剂盒购自浙江伊利康公司，严格按照说明书操作，采用扬州市中医院检验科贝克曼Au-2700全自动生化仪进行统一检测。（2）UmALB、β2-MG、NAG、UACR：患者分别于治疗前后于07：00:00取尿液5 mL，采用免疫比浊法检测，试剂盒购自重庆博士泰生物科技公司，严格按照说明书操作，采用扬州市中医院检验科贝克曼Au-2700全自动生化仪进行统一检测。

1.6.4 颈动脉超声检查IMT及斑块参照文献方法[9]采用彩色超声诊断仪9 L高频探头测量IMT，检查双侧颈动脉有无斑块，治疗前后各评价1次。Crouse斑块积分[11]治疗前后各评价1次。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]评定中医证候疗效。显效：临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，中医证候积分减少≥30%，＜70%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少＜30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料符合正态分布，用（±s）表示，符合正态分布且方差齐，采用t检验，否则用中位数和四分位数表示，采用秩和检验；计数资料用例和率表示，采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为93.33%（28/30），对照组总有效率为56.67%（17/30），治疗组总有效率明显优于对照组（P＜0.01）。秩和检验结果亦说明治疗组疗效优于对照组（P＜0.01）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较[（例）%]

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗组患者治疗后中医证候积分均明显降低（P＜0.01），对照组患者治疗后眩晕、头痛、腰酸、膝软、五心烦热、心悸、失眠、耳鸣积分及中医证候积分总积分均明显降低（P＜0.01），且治疗组患者治疗后眩晕、膝软、五心烦热积分及中医证候积分总积分均低于对照组（P＜0.01）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后中医证候积分变化情况比较[M（P25，P75），分）

2.4 两组患者治疗前后动态血压及夜尿次数比较 治疗前，两组患者动态血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者24 h-SBP、24 h-DBP、SBPV、DBPV均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组患者治疗后24 h-SBP、24 h-DBP、SBPV、DBPV均明显低于对照组（P＜0.01）；治疗组患者治疗后夜尿次数较治疗前显著减少（P＜0.01），且低于对照组（P＜0.01）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后动态血压及夜尿次数比较（±s）

表4 两组患者治疗前后动态血压及夜尿次数比较（±s）

24h-SBP(mmHg) 24h-DBP(mmHg) SBPV DBPV 夜尿次数（次/夜）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后t P治疗组30 165.43±15.32 126.33±6.42 14.780 0.000 99.67±10.12 80.63±4.67 11.094 0.000 18.10±3.91 11.62±1.72 11.617 0.000 13.67±4.11 7.16±2.22 11.218 0.000 4.70±1.62 2.93±1.11 8.525 0.000对照组30 164.77±13.09 139.23±9.13 16.962 0.000 99.80±9.72 90.83±6.61 12.239 0.000 17.77±3.84 14.63±3.72 16.566 0.000 13.71±4.13 10.21±1.90 7.050 0.000 4.70±1.58 4.10±1.16 4.871 0.000 t 0.181 -6.329 -0.052 -6.900 0.330 -4.019 -0.034 -5.715 0.000 -3.985 P 0.857 0.000 0.959 0.000 0.742 0.000 0.973 0.000 1.000 0.000组别 例数

2.5 两组患者治疗前后生化指标改善情况比较 与治疗前比较，两组患者治疗后UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均明显下降（P＜0.01），且治疗组患者治疗后UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均低于对照组（P＜0.01）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后生化指标改善情况比较（±s）

表5 两组患者治疗前后生化指标改善情况比较（±s）

UmALB（mg/L） β2-MG（mg/L） NAG（U/L） CysC（mg/L） UACR治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组30 36.04±7.57 21.90±3.24 14.032 0.000 0.47±0.06 0.27±0.05 19.515 0.000 23.78±5.34 8.39±3.26 22.839 0.000 2.26±0.33 1.11±0.39 19.565 0.000 4.65±0.76 2.67±0.51 19.649 0.000对照组30 36.85±5.36 27.78±3.63 13.069 0.000 0.47±0.07 0.35±0.08 13.460 0.000 23.24±5.23 14.25±3.78 12.953 0.000 2.27±0.25 1.63±0.46 11.553 0.000 4.55±0.71 3.45±0.57 13.370 0.000 t -0.478 -6.610 0.040 -4.939 0.398 -6.421 -0.084 -4.692 0.482 -5.636 P 0.635 0.000 0.968 0.000 0.692 0.000 0.933 0.000 0.632 0.000组别 例数

2.6 两组患者治疗前后斑块检出率、IMT、Crouse斑块积分比较 与治疗前比较，两组患者治疗后斑块IMT变薄，Crouse斑块总积分下降（P＜0.01），且治疗组患者IMT、Crouse斑块总积分均低于对照组（P＜0.01或P＜0.05）；与治疗前比较，治疗组患者治疗后斑块检出数减少（P＜0.01）。（见表6～7）

表6 两组治疗前后斑块检出率比较[例（%）]

表7 两组治疗前后IMT、Crouse斑块积分比较

3 讨 论

中医文献中并无“高血压肾损害”“颈动脉粥样硬化”病名，但依据其发生发展过程及临床症状，多归属于中医“眩晕”“腰痛”“尿浊”“肾劳”“头痛”“中风”等范畴。高血压早期肾损害是由于肝脾肾功能不调导致阴阳失衡导致，主要表现为阴虚阳亢，痰瘀夹杂,病性为本虚标实，其病因病机总结概括为阴虚阳亢，痰瘀痹阻[12]。本课题组基于高血压早期肾损害伴颈动脉粥样硬化临床多表现为阴虚阳亢，痰瘀痹阻证，拟定出治疗此病的经验方——复方三七通脉方，该方由南京中医药大学名中医王道成教授根据多年临床经验在半夏白术天麻汤基础上化裁而成，方中熟地黄、芡实共为君药，具有补血滋阴、益肾固精、健脾止泻之功；半夏、白术、天麻、虎杖、三七共为臣药，平肝息风，活血化痰；虎杖具有利湿退黄、活血通经、祛痰止咳等功效；川牛膝作为佐使之药，具有补益肝肾、引血下行等功效。诸药合用共奏滋阴潜阳、活血化痰、通畅脉络之功效。刘道刚等[13]研究发现熟地黄水煎液可以改善肾间质纤维化。平橹等[14]研究表明芡实可通过调节糖尿病肾病（DN）大鼠肾脏基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-1的表达，延缓DN病变进展。半夏可以降低大鼠血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及TC/TG（甘油三酯）、LDL-C/HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）比值，具有明显降低血脂作用[15]。白术内酯Ⅰ可以影响炎症细胞因子和人单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），同时可以影响血管平滑肌的炎症，有助于抗动脉粥样硬化[16]。天麻苷元和天麻素能通过降低患者血管阻力，并且扩张微血管和小动脉，起到良好的降压效果。同时天麻糖蛋白也可以抗凝及抗血栓[17]。胡婷婷等[18]研究表明，虎杖有效成分白黎芦醇苷能使动脉粥样斑块面积显著缩小；孙雯怡等[19]研究表明，三七总皂苷可减轻氧化应激和炎性损伤，减轻大鼠肾缺血再灌注损伤。研究[20]证实川牛膝能改善血液微循环及血液流变学指标，有一定的降压作用。牛膝能“引（诸）药入肾”[21-22]，介导中药三七归于肾经，达到中药-肾靶向治疗作用。刘君等[23]发现半夏白术天麻汤可以降低颈动脉IMT，缩小斑块体积。

本研究结果表明，经4个月治疗后，治疗组患者24 h-SBP、24h-DBP、SBPV均低于对照组（P＜0.05），夜尿次数较治疗前显著减少（P＜0.01），且低于对照组（P＜0.01）；治疗组患者治疗后眩晕、膝软、五心烦热评分及中医证候积分总积分均低于对照组（P＜0.01）；治疗组总有效率明显优于对照组（P＜0.05）。证实复方三七通脉方有一定的降压及肾保护作用且能改善临床症状。

高血压早期肾损害是指由于高血压引起肾脏结构和功能的改变，是长期血压控制不良的主要并发症之一，并且已经成为终末期肾病病因之一。早期高血压肾损害患者可能并无症状[24]，病理上由于肾血管硬化，使肾小球滤过膜损害，肾小管功能受损等，UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR等指标异常。UmALB和CysC是肾小球滤过功能受损的主要指标，UACRβ2-MG与NAG主要反映肾小管的损害程度。本研究结果显示，治疗后治疗组患者UmALB、β2-MG、NAG、CysC、UACR水平均低于对照组，可见复方三七通脉方对肾小球滤过和肾小管功能均有一定的保护作用，能减轻高血压早期肾损害。

治疗后治疗组患者IMT、Crouse斑块总积分均低于对照组（P＜0.01），提示复方三七通脉方的使用进一步使IMT变薄，斑块厚度降低，起到了逆转或减轻颈动脉粥样硬化斑块的作用。

综上，在西医治疗的基础上，加用复方三七通脉方治疗高血压早期肾损害伴颈动脉粥样硬化，能明显改善中医证候，有一定的降压和肾保护作用，能逆转或减轻颈动脉粥样硬化斑块作用，值得进一步深入研究。