贝伐珠单抗联合化疗治疗铂类耐药复发性卵巢癌患者的临床研究

姚 涓

（江苏省南通市肿瘤医院妇瘤科，南通 226361）

在过去10 年中,晚期卵巢癌患者的标准治疗为细胞减灭术和铂类化疗。尽管约80%的患者对一线化疗有反应,但超过70%的晚期患者在5 年内复发并产生耐药性[1]。通过添加第三种细胞毒性药物来改善标准双药化疗的尝试未能影响无进展生存期（progression-free survival，PFS）或总生存期（overall survival，OS）,且会增加毒副作用[2-3]。铂类耐药复发性卵巢癌（定义为铂类化疗后6 个月内复发）的患者预后较差,据报道[4]肿瘤缓解率为10%～15%,PFS 为3～4个月,在大多数Ⅲ期试验中,OS 为9～12 个月。在铂类耐药的情况下,使用最多的单一化疗药物是聚乙二醇化脂质体阿霉素、紫杉醇和拓扑替康[5]。研究[6]表明,联合化疗药物不仅没有提高疗效,而且会增加毒性。这种情况下的治疗目标是改善症状、延缓肿瘤进展和延长患者生存期。传统细胞毒性化学疗法（如腹腔给药和剂量密集治疗方案）的进步正在提高缓解率,新型药物如贝伐珠单抗或聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂也在提高缓解率[7]。一种新方法是将单药化疗与生物疗法相结合,单克隆抗体贝伐珠单抗可靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）所有亚型,无论是作为单药治疗还是与紫杉醇化疗药物联合使用,在铂类耐药复发性卵巢癌中具有活性[8]。因此,本研究拟探讨贝伐珠单抗联合化疗治疗铂类耐药复发性卵巢癌患者的临床效果及其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年3 月—2021 年4 月在南通市肿瘤医院住院治疗的经组织学证实为卵巢癌[可通过RECIST（版本1.1）测量或可通过GCIG CA-125 反应标准评估],且在完成≥4 个周期的铂类治疗后6 个月内出现进展者作为研究对象。纳入标准:（1）年龄≥18 岁；（2）临床资料完整；（3）美国东部肿瘤协作组体能（performance status，PS）评分≤2 分；（4）肝、肾和骨髓功能充足；（5）预计生存期≥3 个月。排除标准:（1）既往接受过2 次以上抗癌治疗或患有难治性疾病（先前含铂治疗期间出现进展）者；（2）首次研究治疗前6 个月内有血栓形成或出血性疾病的病史或证据、未控制的高血压或有临床意义的活动性心血管疾病者；（3）缺乏合作或有精神疾病者；（4）开始研究治疗前4 周内进行过手术（包括开放活检）或在研究治疗期间预计需要进行大手术者。

最终共纳入80 例患者,采用随机分组,对照组（40 例）接受单药化疗,贝伐珠单抗组（40 例）接受贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗。本研究经南通市肿瘤医院医学伦理委员会批准,所有患者在进行任何研究特定程序之前都提供了书面知情同意书。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）,具有可比性。

表1 两组患者临床资料比较（，n）

表1 两组患者临床资料比较（，n）

1.2 治疗方法 对照组:紫杉醇（扬子江医药公司）175 mg/m2,21 d 为1 个化疗周期,连续治疗4 个周期；贝伐珠单抗组:紫杉醇175 mg/m2,贝伐珠单抗（恒瑞医药公司）15 mg/kg,21 d 为1 个化疗周期,连续治疗4 个周期。任何级别的胃肠道穿孔患者均停用贝伐珠单抗,独立数据监测委员会持续审查安全数据。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效评价 通过RECIST[9]和（或）GCIG CA-125[10]标准进行评估临床疗效,分为:完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）为CR+PR 所占比率。

1.3.2 生存分析 采用电话或复诊方式进行随访,PFS 指从首次治疗日期开始至疾病进展或因任何原因死亡的时间。失访者考虑为删失,PFS 计算至最后一次评估有效的时间。

1.3.3 安全性评价 在每个周期前和完成治疗后30 d 内评估安全性。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（3.0 版）[11]对不良事件进行分级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 进行数据统计分析。临床疗效、患者临床病理特征及不良反应比较采用χ2检验；患者平均年龄比较采用t 检验；生存分析采用Kaplan-Meier 法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 对照组的ORR 为30.0%,而贝伐珠单抗组为52.5%,贝伐珠单抗组的疗效优于对照组（χ2=4.18，P=0.04）,见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者生存分析比较 末次随访时间为2021 年5 月31 日,随访时间1～25 个月。贝伐珠单抗组与对照组中位PFS 分别为7.2 个月（95%CI:6.80～7.61 个月）与5.2 个月（95%CI:4.63～5.70 个月）,差异具有统计学意义（P<0.001）,见图1。

图1 两组患者的PFS 生存曲线

2.3 两组患者安全性比较 与对照组相比,贝伐珠单抗组更常见2 级以上高血压和蛋白尿；两组中周围神经病变或手足综合征患者比率相似；两组不良反应发生最多的为肌肉疼痛和白细胞减少,见表3。

表3 两组患者不良事件比较（n，%）

3 讨 论

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤,其患病率在女性生殖系统肿瘤中居第3 位,致死率居第1 位,严重威胁女性的生殖健康及生命安全[12]。目前,肿瘤细胞减灭术、联合药物化疗及靶向治疗是临床治疗卵巢癌的主要方案,但仍有75%的患者复发[13]。

抗VEGF 治疗已被证明是通过血管生成和其他生长途径控制卵巢癌肿瘤生长的有效策略[14]。贝伐珠单抗是一种针对VEGF 的重组人源化单克隆抗体,作为单一药物和与细胞毒性化学疗法联合使用都具有临床活性[15]。基于某些人群PFS 和OS 的改善,贝伐珠单抗适用于铂类耐药和铂类敏感的复发性卵巢癌,并在前期治疗中与铂类疗法联合使用。随着卵巢癌成为一种慢性疾病,延长PFS 的治疗,从而延长无细胞毒性化疗的时间变得越来越重要。最新的妇科癌症组间卵巢癌共识会议[16]得出结论,PFS 是治疗复发性铂敏感卵巢癌的有效终点。PFS 作为主要终点的优势在于它反映了患者的肿瘤缩小和疾病控制的有效程度。来自妇科肿瘤学组的Ⅱ期数据[17]显示,贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌反应率为21%,疾病稳定率为51.6%,6 个月PFS 为40.3%。本研究结果同样表明,贝伐珠单抗组患者PFS 较对照组显著改善,同时疗效显著优于对照组（P<0.05）。

与先前报道[18-19]的卵巢癌和其他肿瘤类型试验中包含贝伐珠单抗治疗的安全性特征一致,与对照组相比,贝伐珠单抗组更常见2 级以上高血压和蛋白尿。两组中出现周围神经病变或手足综合征的患者比率相似。在贝伐珠单抗组中,这两种不良事件的累积发生率较高可能是由于从贝伐珠单抗中获益的患者PFS 更长,因此化疗暴露时间更久,而不是贝伐珠单抗相关的化疗毒性恶化。

综上所述,在PFS 有统计学显著改善的基础上,结合有效率和安全性结果,贝伐珠单抗联合化疗应被视为值得推荐的铂类耐药复发性卵巢癌患者治疗的临床方案。